右归丸对绝经后骨量减少肾阳虚型的临床研究

梁壮 董博 袁普卫 杨锋 刘德玉 李珣 康武林 王占奎 杨蕾

1. 陕西中医药大学，陕西 咸阳 712000

2. 陕西中医药大学附属医院骨科，陕西 咸阳 712000

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以骨量减少及骨脆性增加为主要特征的全身慢性骨病[1-2]，流行病学统计发现威胁人类健康的第三大慢性疾病为OP[3]。在OP中绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis，PMOP)的占比最大[4]。PMOP主要由于雌激素的分泌水平骤然下降，对骨质的生长与凋亡造成影响。研究发现雌激素[5]与成骨细胞、骨髓间充质干细胞(BMSCs)及骨细胞上雌激素受体结合，会促进成骨细胞的生成。雌激素[6]对破骨细胞的凋亡具有抑制作用。绝经后雌激素分泌水平骤然下降，造成成骨细胞与破骨细胞的偶联动态失衡[7]。

OP初期会出现骨量减少，若不进行干预，将发展为OP，严重者可出现严重OP，出现腰椎及髋关节等部位的骨折，严重影响患者的生命质量。目前在临床中使用较多防治骨质疏松症的药物有特立帕肽、唑来膦酸、阿仑膦酸钠等[8]，长期应用该类药物治疗不仅费用高，而且可能引发胃肠道反应、心血管风险、乳腺及卵巢肿瘤等，给临床诊治带来一定困难。

流行病学显示[9-11]，我国正逐渐进入老龄化社会，人口基数大，目前近1.2亿的中国女性患有骨量减少，且绝经后女性(50～59岁)骨量减少的发生率为27.28 %～43.00 %，PMOP的发生率与年龄增长呈正相关。尽早防治、防止发生严重OP的并发症是临床迫切需要解决的问题[12]。本课题组在临床观察及学习文献过程中发现，中医药在治疗绝经后骨量减少方面拥有独到的见解，且具有疗效高、价格适中、不良反应率低等优势。在跟师大量抄方后发现治疗绝经后骨量减少肾阳虚型患者使用右归丸联合温针灸及碳酸钙维D3片疗效较好，无明显不良反应。因此，本课题组进行了针对右归丸联合温针灸及碳酸钙维D3片的临床研究，汇报如下。

1 资料与方法

1.1 资料

选取2020年10月-2021年6月在陕西中医药大学附属医院康复医学科接受治疗的绝经后骨量减少肾阳虚型住院患者81例，患者一般信息见表1。通过随机数字法进行分组，分为治疗组(n=40)和对照组(n=41)。本研究获得本院伦理委员会通过，所有患者均自愿签署知情同意书等。

1.1.1诊断标准：西医诊断标准：参照2017 版《原发性骨质疏松症诊疗指南》[13]。BMD值下降低于同种族、同性别的健康成人的骨峰值1～2.5个标准差，即-2.5

1.1.2纳入及排除标准：纳入标准：(1)符合中、西医诊断标准；(2)选取绝经后患者，年龄为50～65岁之间；(3)愿意出院后继续接受门诊定期服药及针灸治疗；(4)自愿配合本研究全过程及签署入组知情同意书；排除标准：(1)近半年内参加其他临床试验、影响本次试验结果者；(2)有肝肾功能异常者；(3)患有类风湿、甲亢、糖尿病等内科疾病者；(4)长期使用激素类药物者；(5)有晕针史、对药物过敏者；(6)腰椎、左髋关节有内固定及其他金属异物者；(7)依从性较差，不能按时、按量服药者。

1.2 治疗方法

1.2.1对照组：对脾俞、肾俞、大杼、阳陵泉、委中、绝骨、足三里、大椎穴位进行温针灸治疗。患者取端坐位，定位准确后，用医用酒精棉球在穴位局部消毒，使用一次性针灸针(规格：0.35 mm×40 mm)，利用提插捻转补法，慢进快出垂直进针，缓慢轻柔手法捻转针柄，得气后在针柄上2 cm处放2柱2 cm大小的艾柱，艾柱燃烧15 min，燃尽后拔针。治疗后注意针孔及全身保暖，隔日一次，共治疗12周；同时给予碳酸钙维D3片(批号H20110003，惠氏制药有限公司生产，执行标准YBH00292011)口服，饭后咀嚼后咽下，1片/次，1次/日，共治疗12周。

1.2.2治疗组：在对照组基础上加服右归丸(9 g/丸，北京同仁堂制药厂生产，生产批号：准字Z11021040)。1丸/次，3次/日，连续服用12周。

1.2.3观察指标

1.2.3.1临床疗效：采用中医药治疗绝经后骨质疏松的诊疗指南(2019年版)[4]证候分级量化表进行评价，证候评分为无(0分)、轻(1分)、中(2分)、重(3分)，其中分为主症(主要是腰酸背痛)和次症(主要是腰酸膝软无力、下肢抽筋、步履艰难、持重困难)，最后得分为主症分×3+次症分×1。临床疗效评价:显效为证候评分下降≥2/3，有效为1/3<证候评分下降<2/3，无效为证候评分下降<1/3。

1.2.3.2骨代谢标志物：采用Elecsys2010电化学发光免疫分析仪，分别在入组前和治疗结束后采血，检测治疗前后两组的BGP、25-羟维生素D3、β-CTX、PINP。

1.2.3.3性激素水平：采用放射免疫分析(RIA)法，分别在入组前和治疗结束后采血，检测治疗前后两组的血液中LH、E2、FSH水平。

1.2.3.4骨密度：采用DPX-L型双能X线检测仪对L1～4、左髋关节的BMD进行测定。

1.2.3.5PCS总评分：采用PCS总评分对纳入患者进行评价。PCS包括生理机能、躯体疼痛、生理职能和总体健康。每个评分在0～100分之间。评分越高表示生活质量越高。

1.2.3.6中医证候评分：采用中医药治疗绝经后骨质疏松的诊疗指南(2019年版)[4]中的相关标准拟定。按照中医证候严重程度进行评分，症状越重代表评分越高。

1.2.3.7不良反应：记录患者在治疗期间的不良反应。

1.3 统计学方法

数据用均数±标准差表示，采用SPSS 22.0软件统计分析，采用独立样本t检验进行比较，P< 0.05被认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料对比

治疗前，对比两组患者年龄、体质量指数(body mass index, BMI)、病程、绝经时间等一般资料，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 两组一般资料对比

2.2 治疗期间因患者个人原因丢失病例情况

治疗组丢失2例，1人不能坚持针灸治疗、1人服药依从性较差(移除)；对照组丢失3例，1人不能坚持针灸治疗、1人服药依从性较差、1人中途住院影响结果(移除)。全程参与治疗的患者最后为治疗组38例，对照组38例。

2.3 患者治疗后的临床疗效对比

对照组总有效率为71.05 %，治疗组总有效率为86.84 %，治疗组总有效率显著高于对照组(P<0.05)(表2)。

表2 两组患者治疗后临床疗效比较

2.4 两组患者骨代谢标志物水平比较

两组患者治疗前BGP、25-羟维生素D3、β-CTX、PINP对比差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后指标均显著低于治疗前，且治疗组显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后两组患者骨代谢标志物比较

2.5 两组患者性激素水平比较

对比治疗组与对照组治疗前LH、E2、FSH水平(P>0.05)。两组治疗后各指标均显著高于治疗前，且治疗组显著高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 治疗前后两组患者性激素水平比较

2.6 两组患者BMD水平比较

对比治疗组与对照组治疗前BMD值(P>0.05)，具有可比性；两组治疗后BMD均显著高于治疗前，且治疗组显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 治疗前后两组患者(L1～4)、左髋关节BMD比较

2.7 PCS总评分与中医证候评分比较

两组患者治疗前生活质量(PCS)评分与中医证候评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性；两组治疗后PCS均显著高于治疗前，且治疗组显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗后中医证候评分均显著低于治疗前，且治疗组显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 治疗前后两组患者PCS评分与中医证候评分比较

2.8 两组不良反应情况比较

治疗前及治疗后对两组患者进行肝功能、肾功能抽血化验，检测结果都在正常范围内，无显著变化。对照组出现2例不良反应，包括1例便秘、1例生口疮，不良反应率为(2/38)5.26 %；治疗组有3例出现不良反应，包括1例出现失眠、1例生口疮、1例出现便秘，不良反应率为(3/38)7.89 %，两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

在正常人体中，骨形成与骨吸收保持动态平衡，才能使机体骨量持续保持正常。骨量减少的原因主要为骨形成低于骨吸收[15-16]。PMOP主要有脊柱变形、全身疼痛、受到心理状态影响(焦虑、抑郁等)等临床表现[4]。绝经后会出现骨胶原蛋白水平降低，影响骨代谢，造成骨弹性及骨韧性降低，导致严重OP，对患者的生活质量造成严重的影响[12,17-18]。骨量减少是PMOP的早期表现，为防止病情进一步恶化，应尽早防治。

祖国医学根据其症状命名为“骨痿”“骨枯”等。《素问·上古天真论》曰：“女子七七...天癸竭，地道不通”，记载当女子大约到四十九岁前后出现天癸竭，意停经。现代研究发现绝经后会出现内分泌失调和微量元素的丢失，以及人体粪便的菌落群族和种类数目都与绝经前有明显变化[19]。《景岳全书·痿论》曰：“肾者…发为骨痿”。认为PMOP以肾精不足为本，病位在骨[20]。当人体出现一派虚损症状，首先损及肾阳，肾阳不能温煦肾阴，而后出现肾阴虚损，会造成阳杀阴藏的情况[21]。史晓林等[4]在诊疗指南中推荐右归丸为治疗PMOP型肾阳虚型的代表方。右归丸首见于《景岳全书》新方八阵方。君药有附子、肉桂、鹿角胶，具有辅相成培补肾中元阳的作用。王丹辉等[22]研究发现，鹿角胶具有天然雌激素类作用，可增加骨胶原作用，提高骨弹性及韧性；臣药有熟地黄、枸杞子等，可滋阴补肾及养肝补脾，与君药配伍具有阴中求阳的治法。韩林静等[23]研究发现熟地黄可能靶向IGF1、VEGFA等核心蛋白，可促进雌激素的生成。张佳宁等[24]认为枸杞子可提高去势后大鼠IL-10、IL-17水平，抑制骨吸收，提高BMD；佐药有菟丝子、杜仲、当归，菟丝子具有补肾强骨的功效。赵梓铭等[25]发现菟丝子醇提物可提高去势后大鼠股骨 FasL蛋白水平，促进成骨细胞的生成。段雨劼等[26]发现杜仲可提高去势后大鼠血清E2的水平，与本研究结果一致。即性激素水平的提高，可增加BMD；当归具有补血养血作用。陈志维等[27]的研究表明当归可促进MG-63骨细胞的增殖、分化，提高MCF-7的表达及成骨细胞的生成，从而防治PMOP。该方纯补无泻，益肾壮阳，是治疗肾阳虚的代表方。温针灸选取穴位有骨会大杼、髓会绝骨、筋会阳陵泉，增强筋、骨、髓的联系；肾俞、脾俞调先天，补后天；足三里为补益强壮穴；委中是治疗全身疼痛的经验穴；大椎为阳气运转之枢纽。三阴为肝脾肾阴经交汇之处，濡养阴筋，具有阴中求阳的妙用。得气后艾灸，不仅增强了局部穴位刺激[7]，而且具有增补肾阳之功效。

陈知斌等[28]研究发现，右归丸上调了mTOR mRNA的表达和蛋白磷酸化水平，活跃成骨细胞的再生。张添昊等[29]研究发现右归丸可调节成骨-成脂分化平衡，降低成脂水平，提高成骨细胞水平。周芳馨等[30]报道，右归丸能显著上调BMSCs中的TGF-β、BMP-7、BGP蛋白表达水平, 说明右归丸能调控相关信号通路的转导, 促进成骨细胞增殖和分化, 从而起到防治PMOP的作用。目前本研究发现，右归丸治疗PMOP具有多条通路，但是不能完全反应右归丸治疗PMOP的作用机制，仍需要深入研究，进一步完善右归丸治疗PMOP的作用机制。

综上所述，对右归丸联合温针灸及碳酸钙维D3片治疗绝经后骨量减少肾阳虚型患者进行的研究表明，治疗组较对照组显著提高了疗效，显著降低了中医证候评分，显著降低了骨代谢标志物浓度水平，显著提高了性激素水平，显著增加了腰椎、髋关节BMD水平，显著提高了生活质量(PCS)评分，显著缓解了患者的疼痛及其他不适症状，且安全性高，因此建议在临床推广应用。本研究的不足之处为纳入样本量较少，未来应进行大样本试验，增加盲法、隐藏等方法以减少误差，并深入研究治疗机制。