急性缺血性卒中血管内治疗术后血清前白蛋白水平与预后的相关性研究

崔晓玉，聂曦明，刘丽萍

急性卒中发病迅速，致残率高，疾病负担重。有研究证实营养不良可作为急性卒中患者预后不良的独立预测指征[1-2]。常用的血液检测指标血清白蛋白和前白蛋白水平可用于评估患者的营养状况。白蛋白的半衰期相对较长，为14～20 d[3]。前白蛋白是一个四聚体，富含色氨酸，在肝脏处合成[4]，其半衰期仅为48 h左右，明显短于白蛋白，可以更加有效地反映人体蛋白质的急性变化[5]。近年来，血管内治疗（endovascular treatment，EVT）在国内逐步开展，使得急性大血管闭塞患者可从中获益[6]。尽管EVT术后患者可实现完全再通，但仍有接近50%的患者不能从中获益，称之为无效再通。无效再通的发生与再通后无复流、再灌注损伤、血脑屏障破坏相关。基础研究显示由于各种原因引起的低前白蛋白血症可能加重血脑屏障破坏，有可能增加无效再通风险[7]。但在临床研究中，EVT术后患者低前白蛋白的发生情况与预后、并发症等方面的关系尚不明确。因此，本研究分析急性大血管闭塞患者EVT术后发生低前白蛋白的情况及其与预后的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 研究人群来自前瞻性多中心登记研究——急重症缺血性卒中血管再通治疗后监测与管理的队列研究（a registration study for critical care of acute ischemic stroke after recanalization，RESCUE-RE）（ChiCTR1900022154，www.chictr.org.cn）。RESCUE-RE连续收集了2017年7月-2020年10月来自全国18家分中心符合以下条件的急性缺血性卒中患者的数据。入组标准：①年龄≥18周岁；②明确诊断为急性大血管闭塞的缺血性卒中；③发病24 h内接受EVT。其中，急性大血管闭塞定义为因椎动脉闭塞导致的基底动脉无血流表现，或基于头颅MRI、CTA或DSA诊断的颈内动脉闭塞、急性大脑中动脉闭塞、急性基底动脉闭塞。

本研究从RESCUE-RE中选取EVT术后24 h内有前白蛋白化验结果的患者进行前瞻性登记研究，主要研究患者EVT术后前白蛋白水平与90 d预后的相关性。

本研究方案已通过首都医科大学附属北京天坛医院及各分中心医学伦理委员会的审批（伦理批号：KY2018-057-01），对全部研究对象本人及其家属进行信息告知，并与患者或其直系家属签署研究知情书及同意书。

1.2 方法 RESCUE-RE由负责临床研究的工作人员按照统一的标准收集患者的一般资料、基线临床信息、影像学检查信息以及随访调查信息等，并完成相关电子信息的收集登记与数据录入。影像判读采用盲法判读的方法，由至少2名有5年以上临床神经医学影像分析诊断工作经验的放射科医师独立完成神经图像的诊断和分析，如对分析结果有异议，将在商讨后再确定。所有的临床研究资料均保存在中心数据库中，并由专业的质控人员进行全程管理及质量控制。

1.2.1 分组与治疗 所有入组患者均在各医院分中心继续接受按照临床指南标准要求的标准化的血管再通治疗及围手术期管理[8]。EVT术后早期发生低前白蛋白血症的患者即纳入低前白蛋白组，EVT术后前白蛋白在正常水平范围内的患者则纳入正常前白蛋白组。本次研究将低前白蛋白定义为在接受EVT术后24 h内患者一次或多次血清前白蛋白水平＜170 mg/L[9]。所有的临床研究者都应该根据患者的自身病情综合判断，采取适合患者本人的临床治疗方案。

1.2.2 关键变量与结局的定义 本文的研究项目前瞻性地收集基线病例特征、血管内相关治疗、围手术期相关治疗、系统临床并发症以及主要和次要结局等关键变量信息。为了实现综合评估重症卒中患者病情严重程度的主要目的，本研究采用NIHSS对患者入院时的病情进行综合评分。此外，基于卒中患者术前完善的DSA侧支循环评估，采用美国介入和治疗神经放射学学会/介入放射学学会（American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology/Society of Interventional Radiology，ASITN/SIR）分级法评估[10]，将术前或术后血管再通良好定义为mTICI≥2b级。

主要结局为患者发病90 d内的神经功能预后，神经功能预后良好的定义为mRS 0～2分。次要结局包括患者发病90 d内死亡、早期神经功能恶化以及任何形式的颅内出血、症状性颅内出血。其中，早期神经功能恶化定义为患者在接受EVT后24 h内即出现的NIHSS评分升高≥4分；根据欧洲急性卒中协作研究Ⅱ（the European cooperative acute stroke studyⅡ，ECASS Ⅱ）的评分标准[11]，症状性颅内出血定义为EVT术后7 d内患者的NIHSS评分升高≥4分的任何形式的急性颅内出血。

1.3 统计学方法 采用SAS 9.4软件对数据进行统计分析。分类变量采用频数（%）表示，单变量分析引入χ2检验和Fisher确切概率法。非正态分布的连续变量采用M（P25～P75）表示，单变量分析引入Mann-WhitneyU检验；正态分布的连续变量采用表示，单变量分析引入t检验。为验证获得低前白蛋白组别和正常前白蛋白组别之间的OR和95%CI与实验结果之间的相关性，引入多变量logistic回归（低前白蛋白组=1，正常前白蛋白组=0）。基于P＜0.05的单变量分析结果，结合科学理论和临床经验，对可能潜在的混杂因素（包括年龄、性别、BMI、基线NIHSS、到院时间、卒中前mRS、既往心房颤动和糖尿病病史、闭塞责任血管、麻醉方式、是否接受静脉溶栓、LDL-C、TG及白蛋白水平）进行校正。本课题研究的所有临床统计学显著性检验结果全部采用双侧检验方式，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入急性卒中EVT术后患者1254例，其中低前白蛋白组289例（23.05%），正常前白蛋白组965例（76.95%）。男性825例（65.79%），总体平均年龄64.80±12.27岁。中位NIHSS 15分。与正常前白蛋白组相比，低前白蛋白组平均年龄更大，男性比例更低，BMI更低，基线NIHSS更高，既往有心房颤动病史、糖尿病病史者比例更高，LDL-C、TG、白蛋白水平更低，差异均有统计学意义；两组卒中前mRS、全身麻醉者比例、接受静脉溶栓者比例、到院时间、有冠心病病史者比例、有高血压病史者比例、吸烟者比例、颈内动脉闭塞比例、大脑中动脉闭塞比例、基底动脉闭塞比例、椎动脉闭塞比例、卒中分型、糖化血红蛋白水平比较，差异均无统计学意义（表1）。

表1 不同组别急性缺血性卒中血管内治疗患者的基线资料比较

2.2 术后并发症 低前白蛋白组肺部感染、下肢深静脉血栓、贫血患者比例高于正常前白蛋白组，差异有统计学意义；消化道出血、脓毒症患者比例两组间差异无统计学意义（表2）。

表2 不同组别急性缺血性卒中血管内治疗术后患者的多系统并发症发生率比较

2.3 主要结局和次要结局 校正年龄、性别、BMI、基线NIHSS、到院时间、卒中前mRS、既往心房颤动和糖尿病病史、闭塞责任血管、麻醉方式、是否接受静脉溶栓、LDL-C、TG及白蛋白水平等混杂因素后，logistic回归分析结果显示，低前白蛋白水平是发病90 d良好神经功能预后（aOR0.48，95%CI0.35～0.66，P＜0.01）、发病90 d内死亡风险（aOR1.84，95%CI1.29～2.64，P＜0.01）的独立影响因素，但对早期神经功能恶化、任何形式的颅内出血、症状性颅内出血无明显影响（表3）。

表3 前白蛋白分组对急性缺血性卒中血管内治疗术后主要结局和次要结局的影响多因素分析

3 讨论

本研究分析了急性缺血性卒中患者EVT术后发生低前白蛋白的比例及其与预后、多系统并发症的相关性，结果提示，急性缺血性卒中EVT术后低前白蛋白水平与90 d不良预后明显相关，且与术后多系统并发症增加相关。

研究表明前白蛋白水平下降导致卒中预后不良[12]，急性缺血性卒中患者血清前白蛋白水平下降患者在出院时神经功能预后不良，低血清前白蛋白水平患者1年死亡率更高，且提示血清前白蛋白水平可能有助于缺血性卒中患者的危险分层[13]。郝咏刚等[14]发现急性脑梗死患者发病早期血清前白蛋白水平降低组死亡率明显升高。本研究进一步证实对于急性缺血性卒中EVT患者，术后早期血清前白蛋白水平降低与不良预后相关。

由于营养不良容易造成患者自身免疫力下降，胃肠道等脏器功能不全，较高的感染等并发症发生率，病程迁延不愈，卒中患者住院时间延长[5]。急性大血管闭塞EVT术后患者交感神经兴奋，下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调、紊乱，势必造成肾上腺皮质激素等分解激素的分泌增加，而胰岛素等合成激素的分泌减少，最终导致患者进入高代谢状态，蛋白质消耗增多，使机体长期处于一种负氮平衡状态，蛋白严重缺乏[15-16]。此外，患者合并吞咽困难，营养摄入量不足，也容易导致营养不良[17]。前白蛋白半衰期为2 d，可以反映卒中急性期患者体内蛋白储备量，评估营养状况，而营养不良是脑梗死患者预后不良的重要原因[1-2]。

前白蛋白作为一种非特异性宿主防御物质，能够影响机体免疫功能。当其水平较低时，患者自身的免疫功能下降，发生肺部感染、泌尿系统感染等其他感染性疾病的风险增加，严重感染者会导致病情恶化甚至死亡。在急性卒中阶段，患者的炎症反应强烈，在患者肝脏处，产生大量包括hs-CRP在内的急性期蛋白，但结构蛋白（如前白蛋白）的产生被抑制，导致前白蛋白水平明显降低，且重症卒中患者病情严重程度与hs-CRP水平明显相关[18]。患者炎症反应的强弱受其前白蛋白水平影响，前白蛋白水平越低，炎症反应越强。本研究进一步证实，术后早期炎症反应越严重，血清前体白蛋白水平越低，而患者的预后也越差。

前白蛋白具有促进坏死神经元修复和再生的相关作用。Gomes等[19]发现前白蛋白通过激活已知的神经保护依赖信号通路和转录因子，在兴奋毒性条件下对神经元的存活和轴突具有保护作用，证实前白蛋白在局灶性脑缺血模型中具有神经保护功能。也有研究表明，在中枢神经系统受损患者的体内，前白蛋白表达水平明显增加，因此推断前白蛋白对脑缺血患者产生了神经保护的效果[20]。推测低水平的前白蛋白神经保护作用减弱，在急性缺血性卒中过程中，前白蛋白水平降低，使得坏死神经元的再生与修复不能正常进行，导致患者预后差。本研究也进一步证实前白蛋白水平低的患者近期预后差。

本研究存在一些局限性：首先，本研究为观察性研究，可能存在组间选择偏倚，从而可能导致基线不平衡；其次，本研究缺少术前连续血清前白蛋白水平的定期测定数据，以及术前、术中可能大量补液等直接影响术后测定结果的因素；再次，本研究缺少术后前白蛋白水平的连续检测，疾病诊断结果可能存在术后检测时间上的较大差异。因此，本研究结果需谨慎解读，未来需进一步深入研究急性缺血性卒中EVT术后患者低前白蛋白血症与预后的相关性以及可能的病理生理机制。