脑微出血与认知功能障碍的相关性研究

张亚清，刘秀梅，余苹，王蓬莲

脑小血管病（cerebral small vessel diseases，CSVD）是与年龄相关的高患病率疾病，发病率高，社会负担重，在缺血性卒中病因中占25%，其所致认知障碍占血管性痴呆的36%～67%[1-2]。脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是一种重要的CSVD形式，在头颅MRI上表现为T2*或SWI序列中的圆形或卵圆形小灶信号丢失[3]。近年来CMBs与认知障碍相关性的研究受到广泛关注，但目前CMBs的危险因素尚缺乏统一结论，CMBs是否独立导致认知功能下降以及CMBs的部位和数量与整体认知功能和具体认知域之间的关系尚未明确[2]。本研究旨在分析CMBs的危险因素及CMBs与认知障碍及认知域损害的相关性，从而为临床早期筛查CMBs高危人群以及早期干预CMBs的可干预危险因素提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 前瞻性、连续入组2017年1月-2021年1月就诊于首都医科大学附属北京天坛医院的CMBs患者为CMBs组，受教育程度相匹配的健康人群为对照组。本研究得到首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准。入组患者均签署知情同意书。

CMBs组入组标准[4]：①年龄≥18岁；②经头颅MRI检查证实存在CMBs；③既往无脑血管病史。排除标准：①外伤性弥漫性轴索损伤、钙化或铁沉积、血管流空影及海绵状血管瘤；②其他原因引起的认知下降（如阿尔茨海默病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、帕金森病、肿瘤、脑积水、脑外伤、神经梅毒、艾滋病等）；③严重的精神疾病、癫痫、酒精或药物滥用、中毒和代谢异常等；④存在视听觉障碍、语言障碍等导致临床评估无法完成；⑤存在大血管病变证据。

对照组在同期体检人群中收集，入组标准：①受教育程度与CMBs患者相匹配；②无神经精神系统疾病史；③无神经系统症状和体征；④头颅MRI检查（包括SWI序列）无异常。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集 收集研究对象的人口学信息（性别、年龄、教育程度），既往史（高血压、高脂血症、糖尿病、冠心病、慢性肾功能不全），吸烟（吸烟量≥10支/日，持续时间超过2年）、饮酒（饮酒量女性≥50 g/d，男性≥60 g/d）情况，既往抗血小板药物使用情况。采集空腹静脉血检测TC、HDL-C、LDL-C、Hcy、尿酸、肌酐、尿素氮和糖化血红蛋白水平。

1.2.2 神经心理评定 MMSE：包括时间定向、地点定向、即刻记忆、短时记忆、注意力、计算能力、视空间能力、语言能力等方面，满分30分。正常值范围为文盲≥17分，小学≥20分，初中及以上≥24分。MoCA北京版：包括交替连线测验、视空间与执行功能、命名、记忆力、注意力、句子复述词语流畅性、抽象、延迟回忆和定向力等11项检查内容，共计30分。正常值范围为文盲≥13分，小学≥19分，中学及以上≥24分。临床痴呆评定量表（clinical dementia rating，CDR）：包括记忆、定向力、判断力和问题解决能力、社交能力、爱好以及个人护理情况，总分以0、0.5、1、2、3分表示，分别对应为正常、可疑、轻度、中度、重度认知障碍。上述神经量表均采取统一的指导语、测试工具和测评环境，由经培训的研究者进行测评。

1.2.3 头颅MRI检查及标准 头颅MRI检查（GE Signa EXCITE HD 3.0T超导型全身磁共振扫描仪）包括T1WI、T2WI、FLAIR和SWI序列。入组筛选时由2名神经内科住院医师判断是否存在CMBs，CMBs的分布和分级判断由2名高年资神经影像学专业医师评判，如有分歧则会商确定。CMBs判定标准[5]：梯度回波（gradient echo，GRE）和其他对磁化效应敏感的序列显示出以下变化：①小圆形或卵圆形、边界清楚、均质性信号缺失灶；②SWI序列上表现为直径一般2～5 mm圆形或类圆形低信号，周围无水肿且界限清晰；③病灶为脑实质围绕；④GRE序列上显示高光溢出效应；⑤相应部位的T1WI、T2WI序列上无高信号病灶。

1.2.4 数据分析 比较CMBs组和对照组人口学信息、临床资料和不同认知功能评估量表得分的差异。在CMBs组中分析CMBs的数量和部位与MoCA总分和不同认知域得分的相关性。在CMBs组中分析认知下降的独立危险因素。

采用微出血解剖评分量表（microbleed anatomical rating scale，MARS）进行CMBs分级[6]，根据GRE序列判读CMBs的部位和数量。根据CMBs的部位分为皮质-皮质下CMBs、深部CMBs（包括基底核、丘脑、内囊、胼胝体等）和混合型CMBs。根据CMBs的数量分为1级（病灶数1～5个）、2级（病灶数6～15个）和3级（病灶数＞15个）。

其他CSVD相关影像学评定标准：脑白质病变（white matter lesions，WML）在T2WI和FLAIR序列表现为高信号；脑萎缩在MRI上表现为脑组织结构体积缩小，脑实质减少，脑回变平，脑沟增宽增深，脑室、脑池和蛛网膜下腔扩大；腔隙性脑梗死多为直径＜20 mm的圆形或卵圆形病灶，常位于穿支动脉区域，如丘脑、脑桥及基底核等部位，T1WI序列呈低信号，T2WI和FLAIR序列呈高信号。

1.3 统计学方法 采用SPSS 18.0软件包进行统计学分析。计量资料呈正态分布，以表示，组间比较采用t检验；计数资料用例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；CMBs数目与MoCA得分的相关性采用Spearman秩相关分析，不同部位CMBs与MoCA各认知域得分之间的相关性采用线性模型分析。以是否存在认知障碍（MoCA标准）为因变量，以年龄、受教育年限、高血压、WML、CMBs数量、脑萎缩、腔隙性脑梗死为自变量，通过logistic回归模型分析CMBs组患者认知障碍的危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料和认知功能比较结果 CMBs组共110例，男62例，女48例，平均年龄69.8±8.2岁，平均受教育年限9.0±2.4年。对照组110例，男54例，女56例，平均年龄60.0±6.6岁，平均受教育年限9.9±1.9年。CMBs组的年龄、高血压比例及使用抗血小板药物比例高于对照组，差异有统计学意义，2组其他基线指标的差异无统计学意义。认知功能方面，CMBs组的MMSE、MoCA评分低于对照组，CDR评分高于对照组，差异有统计学意义（表1）。CMBs组患者CDR评分为0.84±0.30分，提示认知损害的程度在可疑及轻度之间。

表1 脑微出血组和对照组基线资料的比较

2.2 CMBs与认知功能的相关性分析 CMBs组中平均CMBs数量为3.68±2.74个，平均MoCA得分为22.09±2.50分。相关性分析显示，CMBs数量与MoCA得分负相关（rs=-0.930，P＜0.001），不同部位CMBs与MoCA得分无相关性（rs=-0.174，P=0.088）。进一步分析不同部位CMBs与MoCA各认知域得分的相关性，发现深部CMBs与视空间及执行能力（F=-8.09，P=0.017）、定向力（F=-1.33，P=0.041）及抽象能力（F=-8.03，P=0.023）呈负相关，皮质-皮质下CMBs与延迟记忆（F=-28.57，P=0.001）、语言能力呈负相关（F=-2.88，P=0.038），混合型CMBs与注意力呈负相关（F=-8.70，P=0.012）（表2）。

表2 不同部位脑微出血与MoCA量表各认知域得分[单位：分]

2.3 认知功能影响因素的多因素分析 以CMBs组患者的年龄、受教育年限、高血压、WML、CMBs数量、脑萎缩、腔隙性脑梗死为自变量，以MoCA量表评分是否存在认知障碍为因变量，进行多因素logistic回归分析，结果显示CMBs数量是认知障碍的影响因素（表3）。

表3 认知功能影响因素的多因素logistic回归分析

3 讨论

CSVD是指各种病因影响脑内小动脉及其远端分支、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像、病理综合征[5]。CMBs是巨噬细胞中的血液降解产物（主要是含铁血黄素颗粒）在血管周围局灶性沉积，形成的原因是小血管退化后从红细胞释放的血红蛋白分解而导致血液外渗。CMBs主要发生在基底节、丘脑和小脑等小血管分布丰富的部位[7]，可影响脑组织正常的生理功能从而造成神经功能下降[8]。既往研究显示CMBs的患病率为24%，随年龄增长逐渐增加，在60～69岁人群中为17.8%，在80岁以上人群中可达38.8%[5]。本研究中CMBs组的年龄显著高于对照组，与既往研究相符。既往研究提示高血压是CMBs的独立危险因素[7]，本研究也发现CMBs组的高血压发生率显著高于对照组。另外，本研究中CMBs组患者既往使用抗血小板药物的比例也高于对照组，提示CMBs患者可能存在更多的综合血管危险因素情况。

研究发现CMBs可能是血管性认知障碍的独立危险因素之一[8-9]。本研究提示CMBs组患者存在明显的认知障碍，MMSE、MoCA评分低于正常对照人群、CDR评分高于对照人群，差异有统计学意义。CMBs可能通过直接破坏皮质、皮质下或深部脑组织，导致联系纤维和神经传导通路受损，同时微出血的血管本身的病理变化、血液分解产物释放多种生物活性物质以及局部长期慢性缺血、低灌注，可诱导邻近脑组织功能紊乱，进而导致多个认知领域受损[9-10]。有研究认为CMBs与患者的注意力、语义记忆、延迟记忆、再认、视觉空间记忆等认知域的损害有关[11-12]。本研究结果显示不同部位CMBs与MoCA总分无相关性，但深部CMBs与视空间及执行、定向力和抽象能力呈负相关，皮质-皮质下CMBs与延迟记忆、语言能力呈负相关，混合CMBs与注意力得分呈负相关，提示CMBs主要损害视空间及执行能力、定向力、抽象能力、延迟记忆、语言能力及注意力，且不同部位CMBs与不同认知域的损害有关。既往有研究发现CMBs数量＞4个可能与认知功能下降有关[10]，本研究CMBs组CMBs数量与MoCA总分呈负相关（rs=-0.930，P＜0.001），多因素logistic回归分析显示CMBs数量是认知障碍的独立危险因素，提示CMBs数量对认知障碍有显著的影响。

本研究结果提示，对于老龄人群早期开展CMBs、MMSE、MoCA量表的筛查，有助于早期发现认知功能下降的趋势，从而给予早期的干预，延缓认知障碍的进程，减少社会和家庭的负担。本研究仅研究CMBs与认知障碍的相关性，认知障碍是一个复杂的病理、生理和临床过程，其病因、危险因素和进展机制尚不完全明确，后续应进行针对更多指标如血管危险因素、其他影像学和生物学标志物等的研究来探索其发生和发展的原因。