直接取栓与桥接治疗对急性大血管闭塞性缺血性卒中疗效比较的荟萃分析

郑玮，翟华筝，陈萌萌，汪敬业

目前指南推荐对急性大血管闭塞性缺血性卒中（acute ischemic stroke with large vessel occlusion，AIS-LVO）患者采用静脉溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）后血管内取栓治疗（endovascular thrombectomy，EVT），即桥接治疗（bridging therapy，BT）[1-2]。在适合IVT的AIS-LVO患者中，BT与IVT相比较，其有效性差异有统计学意义（cOR2.49，95%CI1.76～3.53，P＜0.0001），但安全性差异无统计学意义（cOR1.07，95%CI0.62～1.84，P＞0.05）[3-9]。几项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究对AIS-LVO直接取栓治疗（direct endovascular therapy，DEVT）和BT进行有效性的非劣效性比较，其研究结论并不统一[10-12]，前瞻性观察性研究的结论也不一致[13-17]。

本研究假设，符合IVT条件（从症状出现到IVT的时间≤4.5 h）的AIS-LVO患者，DEVT与BT治疗相比具有非劣效性，设定合理的非劣效性界值来验证上述假设，为进一步研究提供依据。该荟萃分析以系统综述和荟萃分析优先报告的条目（preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA）声明的方式进行指导和介绍。

1 资料与方法

1.1 检索策略和纳排标准 两名研究人员对PubMed、EMBASE和Coch rane图书馆对照试验数据库进行系统检索，检索时限为1990年1月1日-2022年7月15日，研究类型包括RC T 和非RC T。预定义的检索策略是根据人群、干预、比较、结果和试验设计（population- intervention- comparisonoutcome- study design，PICOS）格式建立的，通过使用布尔运算符“or”和“and”，组合或单独使用以下关键词：randomized，stroke，large vessel occlusion，ischemic stroke，mechanical thrombectomy，endovascular therapy，direct thrombectomy，direct endovascular，thrombolysis，intravenous，tissue plasminogen activator，bridging thrombolysis，bridging therapy，alteplase，tenecteplase进行检索。如有必要，对全文审核时发现的其他补充性文章进行额外的人工筛选。检索策略限于英文，对研究周期或样本量没有限制。

纳入标准：①年龄≥18岁；②诊断为AISLVO；③仅由符合IVT条件的患者组成的队列，包括从卒中发病到IVT或直接取栓时间≤4.5 h的时间窗；④RCT或使用倾向评分进行患者匹配的非RCT；⑤接受DEVT和BT的患者临床和影像学结果的比较；⑥结局指标包括再通成功率、症状性颅内出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）发生率和发病90 d时良好预后比例、死亡率；⑦EVT操作包括所有方法，如支架取栓、直接抽吸技术和动脉内溶栓。

排除标准：报告了DEVT组和BT组的非RCT研究中额外进行的亚组分析结果。

1.2 数据提取 两名研究人员独立筛选标题和摘要，在判决不一致的情况下，通过与第三位专家讨论达成共识。采用标准提取表提取每项纳入研究的基线和结果特征。数据由两名调查人员提取，并交叉核对。主要结果：卒中发病90 d达到神经功能独立（mRS 0～2分）的患者比例。次要结果：①卒中发病90 d内的全因死亡率；②sICH发生率，符合海德堡出血分类定义和欧洲急性卒中合作研究Ⅱ标准；③血管成功再通率，定义为TICI≥2b/3级的患者比例。

1.3 质量评估 应用Cochrane偏倚风险评估工具2.0版评价纳入的RCT研究偏倚风险。针对个体试验评估了RoB 2.0的以下5个领域：随机化过程（选择偏倚）、过度干预（实施偏倚）、缺失数据（失访偏倚）、结果测量（测量偏倚）和结果选择（报告偏倚），分为低风险、未知风险、高风险3个等级。应用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）评价非RCT研究偏倚风险。NOS通过3大块共8个条目的方法进行评价，具体包括研究人群选择、可比性、暴露评价或结果评价。对文献质量的评价采用了星级系统的半量化原则，满分为9颗星。本研究中文献NOS≥7颗星定义为高质量文献。

1.4 统计学方法 遵循meta分析指南[18]，所有数据均使用RevMan 5.3软件进行分析。用效应模型比较DEVT组和BT组的有效性和安全性，以RD和95%CI为效应分析统计量进行分析。对主要结果和次要结果分别进行联合分析，亚组分析包括RCT亚组分析和前瞻性观察性研究亚组分析。

非劣效性界限是基于先前的荟萃分析和RCT研究确定的，该界限被设定为-15%、-10%、-6.5%、-5%和-1.3%，以确定卒中治疗临床重要性的最低差异。即当DEVT治疗与BT治疗结果RD的95%CI下限高于上述界值时，DEVT被认定为非劣效于BT[19-22]。此外，当95%CI下限＞0时，DEVT被认定为优于BT；当95%CI上限＜0时，DEVT被认定为差于BT。本研究选择RD的95%CI下限≥-6.5%为非劣效性具有统计学意义。

使用Q检验和I2检验对纳入研究进行异质性评估。当P≥0.1且I2≤50%，采用固定效应模型进行分析，反之采用随机效应模型。通过目测估计漏斗图的不对称性识别发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果与质量评价 本研究共纳入6项RCT研究和5项前瞻性观察性研究。在RCT研究中，纳入DEVT组1164例，BT组1170例；在前瞻性观察性研究组，纳入DEVT组1456例，BT组1491例。文献筛选流程见图1，各研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究文献的基线特征

图1 文献筛选流程

6项RCT研究中，5项未使用分配方案隐藏及参与者设盲而出现选择偏倚与实施偏倚，存在中风险[10-12，24-25]，1项研究为低风险[23]；5项前瞻性观察性研究的文献NOS均＞7颗星。

2.2 发病90 d神经功能独立性 在RCT研究的荟萃分析中，发病90 d神经功能独立比例为49.9%（1165/2334）。DEVT组和BT组分别为49.0%（570/1164）和50.9%（595/1170），RD为-0.02（95%CI-0.06～0.02），即DEVT与BT相比，非劣效性有统计学意义。

在前瞻性观察性研究的荟萃分析中，发病90 d神经功能独立比例为42.9%（1265/2947）。DEVT组和BT组分别为40.8%（594/1456）和45.0%（671/1491），RD为-0.04（95%CI-0.08～-0.01），DEVT的发病90 d神经功能独立性差于BT，差异具有统计学意义。

在RCT研究和前瞻性观察性研究的荟萃分析中，发病90 d神经功能独立比例为46.0%（2430/5281）。DEVT组和BT组分别为44.4%（1164/2620）和47.6%（1266/2661），应用固定效应模型（P=0.15，I2=32%），RD为-0.03（95%CI-0.06～-0.01），DEVT的发病90 d神经功能独立性差于BT，差异有统计学意义（图2）。

图2 直接取栓治疗与桥接治疗具有发病90 d神经功能独立性的森林图

2.3 全因死亡率 在RCT研究的荟萃分析中，全因死亡率为15.4%（360/2334）。DEVT组和BT组分别为15.9%（185/1164）和15.0%（175/1170），RD为0.01（95%CI-0.02～0.04），即DEVT与BT相比，死亡率差异无统计学意义。

在前瞻性观察性研究的荟萃分析中，全因死亡率为22.4%（670/2985）。DEVT组和BT组分别为23.2%（343/1480）和21.7%（327/1505），RD为0.01（95%CI-0.01～0.04），即DEVT与BT相比，死亡率差异无统计学意义。

在R C T 研究和前瞻性观察性研究的荟萃分析中，全因死亡率为1 9.4%（1030/5319），DEVT组和BT组分别为20.0%（528/2644）和18.8%（502/2675）。应用固定效应模型（P=0.14，I2=33%），RD为0.01（95%CI-0.01～0.03），即DEVT与BT相比，死亡率差异无统计学意义（图3）。

图3 直接取栓治疗与桥接治疗死亡率的森林图

2.4 症状性颅内出血发生率 在RCT研究的荟萃分析中，sICH发生率为4.4%（103/2329）。DEVT组和BT组分别为3.9%（45/1163）和5.0%（58/1166），RD为-0.01（95%CI-0.03～0.01），即DEVT与BT相比，sICH发生率差异无统计学意义。

在前瞻性观察性研究的荟萃分析中，sICH发生率为5.3%（161/3056）。DEVT组和BT组分别为4.6%（71/1530）和5.9%（90/1526），RD为-0.01（95%CI-0.03～0.00），即DEVT组与BT组相比，sICH发生率差异无统计学意义。

在RCT研究和前瞻性观察性研究的荟萃分析中，sICH发生率为4.9%（264/5385）。DEVT组和BT组分别为4.3%（116/2693）和5.5%（148/2692），应用固定效应模型（P=0.21，I2=24%），RD为-0.01（95%CI-0.02～-0.00），即DEVT组sICH发生率低于BT组，差异有统计学意义（图4）。

图4 直接取栓治疗与桥接治疗症状性颅内出血发生率的森林图

2.5 血管成功再通率 在RCT研究的荟萃分析中，血管成功再通率为86.1%（1925/2237）。DEVT组和BT组分别为84.2%（935/1111）和87.9%（990/1126），RD为-0.04（95%CI-0.06～-0.01），即DEVT组血管成功再通率低于BT组，差异有统计学意义。

在前瞻性观察性研究的荟萃分析中，血管成功再通率为85.6%（2475/2893）。DEVT组和BT组分别为85.9%（1259/1466）和85.2%（1216/1427），RD为0.02（95%CI-0.03～0.07），即DEVT与BT相比，血管成功再通率差异无统计学意义。

在RCT研究和前瞻性观察性研究的荟萃分析中，血管成功再通率为85.8%（4400/5130）。DEVT组和BT组分别为85.1%（2194/2577）和86.4%（2206/2553），应用随机效应模型（P=0.07，I2=42%），RD为-0.01（95%CI-0.04～0.01），即DEVT与BT相比，血管成功再通率差异无统计学意义（图5）。

图5 直接取栓治疗与桥接治疗血管成功再通率的森林图

2.6 发表偏倚分析 对首要有效性终点卒中发病90 d神经功能独立的患者比例进行发表偏倚分析，结果显示各研究散点均分布在漏斗图范围内，左右基本对称（图6），提示本研究的发表偏倚不明显。

图6 直接取栓治疗与桥接治疗发病90 d神经功能独立性漏斗图

3 讨论

对于AIS-LVO患者，目前指南推荐BT治疗[1-2]。但在当前血管内治疗时代，使用阿替普酶IVT的有效性和安全性一直存在争议。本荟萃分析纳入6项RCT研究和5项患者匹配的前瞻性观察性研究，以-6.5%作为非劣效性检验的界值，结果显示，在符合IVT时间窗（卒中发作时间≤4.5 h的）AIS-LVO患者，DEVT与BT相比，其首要有效性——卒中发病90 d神经功能独立性（mRS 0～2分）差于BT。其结果表明，对于AIS-LVO患者，直接取栓对急性大血管闭塞性缺血性卒中的疗效差于桥接治疗。

本研究增加了荷兰急性缺血性卒中血管内治疗多中心随机临床试验（multicenter randomized clinical trial of endovascular treatment for acute ischemic stroke i n t he Ne t he rl a nd s，M R-CL E A N）NO-Ⅳ研究数据[24]，还增加了DI R EC TSAFE（a randomized controlled trial of DIRECT endovascular clot retrieval versus standard bridging therapy）研究和SWIFT-DIRECT（solitaire with the intention for thrombectomy plus intravenous t-PA versus direct solitair stent-retriever thrombectomy in acute anterior circulation stroke）研究，在DIRECT-SAFE研究中，RD为-0.051（95%CI-0.160～0.059），没有证实DEVT治疗和BT相比较具有非劣效性[25]。在SWIFT-DIRECT研究中，RD为-0.073（95%CI-0.166～0.021），没有证实DEVT治疗和BT相比较具有非劣效性[23]。本篇meta分析中，还增加了国际取栓登记研究（the safe implementation of treatment in stroke-international stroke thrombectomy register，SIS-ISTR），RD为-0.09（95%CI-0.13～0.04），DEVT和BT治疗比较既没有达到非劣效性，也没有达到优效性[17]。本研究中的样本代表性、样本量和研究方法得到进一步改善和补充，RCT研究荟萃分析显示，如果以-6.5%为界值，DEVT和BT治疗相比较具有非劣效性；而观察性研究荟萃分析显示DEVT疗效差于BT。因此，需要进一步扩大样本量进行研究。

非劣效性界值的确定将影响研究结论。而非劣效性研究中的界值，由专家依据临床意义确定。如果按照RD为-15%、-10%和-6.5%作为非劣效性界值，则本研究荟萃分析结果显示差异具有统计学意义。此前，在两种IVT药物非劣效性比较的荟萃分析中，经专家咨询，非劣效性界值定义为-5%[22]。如果按照RD为-5%的非劣效性界值标准，则RCT研究的荟萃分析结果（RD-0.02，95%CI-0.06～0.02）显示非劣效性差异不具有统计学意义；如果按照RD为-1.3%此最严格界值，则非劣效性差异不具有统计学意义。前瞻性观察性研究的荟萃分析结果（RD-0.04，95%CI-0.08～-0.01）显示DEVT疗效差于BT；且RCT研究和前瞻性观察性研究的荟萃分析结果（RD-0.03，95%CI-0.06～-0.01）显示DEVT疗效差于BT。

本研究的荟萃分析结果，与之前发表的荟萃分析结果不同，其可能原因是纳入了新的研究和观察性研究。在6项RCT研究的亚组分析中，在卒中发病90 d神经功能独立性方面，DEVT组非劣效于BT组。而在前瞻性观察性研究亚组，DEVT组疗效差于BT组。一项荟萃分析比较了3项关于DEVT和BT治疗的AIS-LVO患者的RCT研究，共纳入1092例患者（DEVT组543例，BT组549例），结果显示其首要有效性[定义为卒中发病90 d神经功能独立性（mRS 0～2分）]，RD为0.02（95%CI-0.04～0.08），DEVT和BT治疗比较具有非劣效性，差异有统计学意义，但是作者指出上述3项RCT研究均来自亚裔人群，因此研究结果具有一定的局限性[26]。另两项荟萃分析比较了4项关于DEVT和BT治疗的AIS-LVO患者的RCT研究[27-28]，共纳入了1633例患者（DEVT组817例，BT组816例），结果显示两组首要有效性[定义为卒中发病90 d神经功能独立性（mRS 0～2分）]分别为46.0%（376/817）和45.5%（371/816），RD为0.01（95%CI-0.04～0.05），如果非劣效性界值定义为-15%、-10%、-6.5%和-5%，则DEVT和BT比较具有非劣效性，差异有统计学意义；如果非劣效性界值选择更为严格的-1.3%，则两组的非劣效性差异无统计学意义；研究结论为DEVT和BT比较具有非劣效性，但不是最严格的界值。

为了在真实世界中评价DEVT和BT治疗AIS-LVO的有效性和安全性，本研究荟萃分析中，纳入了采用基线倾向性评分匹配方法的前瞻性观察性研究。在观察性研究的比较中，既往发表的研究纳入了3项RCT研究和4项采用基线倾向性评分匹配方法的前瞻性观察性研究，结果与本研究结果相近[29]。此项荟萃分析共纳入5297例患者（DEVT组2628例，BT组2669例），结果显示卒中发病90 d神经功能独立性（mRS 0～2分），RD为-0.02（95%CI-0.05～0.02），DEVT疗效非劣效于BT治疗。另一项荟萃分析中，观察性研究亚组还包括基线倾向性评分匹配方法的队列研究，或者应用多元回归分析比较结局的队列研究，研究结果并未发现DEVT和BT治疗AIS-LVO的有效性和安全性差异有统计学意义[30]。

本研究的优点包括纳入了最新发表的RCT研究和采用基线倾向性评分匹配方法的队列研究，上述研究具有较高的研究质量。同时分析评价在RCT研究中和真实世界中，对于适合IVT的AIS-LVO患者，DEVT与BT相比的有效性和安全性。本研究的局限性是研究具有一定的异质性，还需要更多的RCT研究证据。未来的研究趋势包括借助影像学的帮助选择更合适的患者给予BT[31]，还包括DEVT与TNKtPA IVT联合血管内治疗相比较的有效性和安全性研究[32]。