黄葵胶囊治疗糖尿病肾病的效果及机制探讨

郭阿霞

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)的发病率越来越高，在发展后期，将会出现许多并发症，较为常见的有：糖尿病足、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病等[1]，而其中糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy，DN)是DM最常见并发症，具有较大的危害性，最终可能发展为终末期肾病(End-Stage Renal Disease,ESRD)[2],其发病率呈逐年上升趋势，目前已成为终末期肾脏病的第2位原因[3]。肾小球具有机械屏障和电荷屏障的功能，机械屏障主要阻碍大分子物质通过，电荷屏障主要阻碍负电粒子通过。不管哪一屏障发生功能障碍，将会导致肾小球滤过异常，蛋白质滤过增加[4]。疾病发展到中晚期时，肾小球病变更加严重，肾功能严重受损，患者尿液中IgG、白蛋白(Albumin，Alb)升高，预示病变已发展为慢性肾功能不全，最终将会演变为肾功能衰竭。DN的发病机制尚不明确，但普遍认为与糖脂代谢紊乱、血流动力学和微炎症等多个因素相关。患者体内的高血糖和高血脂环境可刺激肾脏的固有细胞产生趋化因子，导致患者体内的血液黏稠度升高；糖代谢异常可激活蛋白激酶和多元醇通路，导致糖基化产物增多，加快机体氧化应激反应，诱发脂质代谢发生紊乱，导致细胞因子分泌增多[5]。中医学虽无“糖尿病肾病”这一说法，但根据其临床症状可归入“消渴病”的范畴。认为其发病主要为肾不藏精、脾失运化、瘀血阻滞有关，为本虚标实之证。中医学认为引起DN及其相关性并发症的重要致病因素是瘀血及湿浊。黄葵胶囊具有清热利湿、解毒消肿的作用。本研究拟采用黄葵胶囊联合西医常规药物治疗DN，探究其效果及机制，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2016年3月—2021年3月来山西中医药大学附属医院就诊的Ⅲ～Ⅳ期的DN患者为研究对象，共114例，根据随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组57例。所有患者都符合WHO所规定的关于DM的诊断标准，符合1997年Mogensen的DN分期的标准，患者均为Ⅲ～Ⅳ期。对照组中，男33例，女24例；年龄37～73岁，平均年龄(52.22±2.45)岁；病程5～20年，平均病程为(14.33±3.65)年。观察组中，男34例，女23例；年龄39～75岁，平均年龄(52.73±2.63)岁；病程为5～20年，平均病程为(14.56±3.28)年。2组患者的一般资料对比，性别、年龄和病程差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 Ⅲ～Ⅳ期DN诊断标准Ⅲ期：尿白蛋白排除率持续高于20～200 μg/min相当于(30～300 mg/24 h)，患者的肾小球毛细血管基底膜增厚和系膜基质增加明显，已有肾小球结节型和弥漫型病变以及小动脉玻璃样变。Ⅳ期：大量白蛋白尿，尿白蛋白排除率>200 μg/min或持续尿蛋白每日>0.5 g，GFR降低，月均降低1 ml/min。

1.3 排除标准①严重的心、肝功能不全；②患有恶性肿瘤；③因原发性高血压病、心力衰竭、慢性肾小球肾炎、慢性间质性肾炎、梗阻性肾病或酮症酸中毒等非糖尿病肾病引起的尿微量白蛋白增加；④无明确的糖尿病史，尿微量白蛋白在6个月内连续检查3次尿，尿白蛋白排泄率均值未达到30 mg/24 h；⑤哺乳、妊娠期妇女。

1.4 治疗方法所有患者均实施基础治疗：在医务人员的指导下进行合理的饮食，保证低盐、低脂、优质蛋白的饮食结构，适量地运动。根据患者的不同症状，给予降糖药、降压药和降脂药治疗。控制患者的空腹血糖水平、餐后血糖、血压及血脂水平。观察组患者在此基础上加服黄葵胶囊(规格：0.5 g/粒，国药准字Z19990040，江苏苏中药业集团股份有限公司)进行治疗，口服，5粒/次，3次/d。所有患者治疗8周观察相关指标。

1.5 指标检测血糖和糖化血红蛋白：采用AU5800全自动生化仪(美国贝克曼公司)检测所有患者治疗前后的血糖和糖化血红蛋白。尿免疫球蛋白IgG、血β2微球蛋白：采用FJ-2008Gγ型免疫计数器(西安二六二厂)检测所有患者治疗前后的尿免疫球蛋白IgG、血β2微球蛋白。肌酐及尿素氮：采用AU5800全自动生化仪检测所有患者治疗前后的肾功能指标肌酐及尿素氮。疗效：①显效：临床症状基本消失，尿白蛋白的排泄率至少下降50.00%，血糖及糖化血红蛋白的水平下降30.00%以上或恢复至正常值。②有效：临床症状有明显的改善，尿白蛋白的排泄率有所下降，血糖以及糖化血红蛋白水平有所下降。③无效：临床症状没有改善，甚至加重，血糖、尿白蛋白水平没有改善。临床总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%[5]。

1.6 统计学方法采用SPSS 17.0统计软件。计量资料以“均值±标准差”表示，采用t检验；计数资料以例数或百分比表示，使用卡方检验；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血糖及糖化血红蛋白水平治疗前，2组患者的血糖和糖化血红蛋白水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，患者的血糖及糖化血红蛋白均有所下降(P<0.05)；与对照组比较，观察组的改善程度更为明显(P<0.01)。见表1。

表1 2组DN患者治疗前后血糖及糖化血红蛋白水平比较 (例，

2.3 24 h尿蛋白 免疫球蛋白IgG 和血β2微球蛋白治疗前，2组患者的24 h尿蛋白、免疫球蛋白IgG 和血β2微球蛋白结果差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者的24 h尿蛋白、免疫球蛋白IgG和血β2微球蛋白均有所下降(P<0.05)；与对照组比较，观察组患者下降更为明显(P<0.01)。见表2。

表2 2组DN患者治疗前后24 h尿蛋白 免疫球蛋白IgG 和血β2微球蛋白比较 (例，

2.4 肌酐及尿素氮治疗前，2组患者的肌酐及尿素氮水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，患者的肌酐及尿素氮含量均有所下降(P<0.05)；与对照组比较，观察组患者的尿素氮及肌酐水平下降的更为明显(P<0.05)。见表3。

表3 2组DN患者治疗前后肌酐及尿素氮比较 (例，

2.5 疗效与对照组比较，观察组的有效率和总有效率较高(P<0.01)，无效率较低(P<0.01)。见表4。

表4 2组DN患者疗效比较 (例，%)

3 讨论

DN是DM最常见的并发症，在发展的早期阶段，主要表现为肾脏肥大，出现肾小球高压力、高灌注的情况[6,7]，随着病情的加剧发展为肾小管间质纤维化，最终导致肾脏出现不可逆的病理改变[8]。临床上治疗DM以控制血糖为治疗的根本，因为糖代谢异常会激活蛋白激酶和多元醇通路，导致糖基化产物增多，加快机体氧化应激反应，诱发脂质代谢发生紊乱，导致细胞因子分泌增多。

中医学认为DN属于“腰痛”“尿浊”“虚劳”和“水肿”等范畴，是DM逐渐发展而形成的并发症。中医理论认为DN的发生和肾阴虚、水湿内停有关，基本病机为阴津亏损，燥热偏盛，阴虚为本，燥热为标。DM久病不愈可向阴阳两虚发展，最终引起浊毒内生。黄蜀葵花[Abelmoschus manihot(L.) medic，AM]是黄葵胶囊的主要成分，黄蜀葵花是锦葵秋葵属植物黄葵属的花朵，主产在中国的中南、西南、华东和华北等区域，最早在《嘉祐本草》中记载，功效为清热除湿、消肿解毒，后在《本草纲目》中记录较详细：“其花气味甘、寒、滑、无毒，主治小便淋及催生……消痈肿，浸油涂汤火伤”。可见黄蜀葵花很早在临床就用于改善肾功能了。中医认为DN的病理之一在于“湿浊”，其微观层次的物质基础很可能就是肾脏的炎症反应及肾小球硬化和间质纤维化损伤，黄蜀葵花的“清热除湿”作用在改善肾脏的炎症反应及其组织损伤具有明显优势。

DN患者主要的病理变化是肾小球发生硬化，肾小球系膜基质增厚和基底膜受损，从而引起肾小球滤过屏障的破坏，导致大分子物质如免疫球蛋白等的漏出，24 h尿白蛋白明显增高[9]，另一方面，血β2微球蛋白是内生肌酐清除率的标志物，正常人血β2微球蛋白生成和释放的速度是恒定的，血液中β2微球蛋白的含量相对稳定。若血液中β2微球蛋白的含量升高，说明肾小球滤过率降低[10]。肾小球滤过膜孔径的筛网能够对IgG起到阻留作用，当滤过膜受损或孔径增大时，IgG的滤出变多，尿中含量增高[11]。本研究结果所示，来山西中医药大学附属医院就诊的Ⅲ～Ⅳ期的DN患者均有不同程度的血糖、糖化血红蛋白、24 h尿蛋白、尿免疫球蛋白IgG、血β2微球蛋白、尿素氮和肌酐增高，可见本次临床检测指标均吻合上述DN的病理变化，提示DN伴随明显的肾功能降低。

在常规治疗基础上，给予黄葵胶囊，可明显降低血糖、糖化血红蛋白、24 h尿蛋白、尿免疫球蛋白IgG、血β2微球蛋白、尿素氮和肌酐，改善肾功能，且使用黄葵胶囊的观察组的有效例数和总有效例数明显增高，提示黄葵胶囊具有治疗DN的作用。类似的结果有较多文献报道，如徐锡兰等[12]研究显示黄蜀葵胶囊可治疗慢性肾炎湿热证，与对照组差异有统计学意义；胡翠云等[13]认为黄蜀葵花总黄酮通过降低尿蛋白，血清肌酐和红细胞免疫复合物，升高红细胞补体C3b，抑制系膜细胞增殖和基质增生达到治疗慢性肾炎湿热证；谢华等[14]将10例肾病综合征患者采用黄葵胶囊联合激素及免疫抑制剂治疗，结果显示黄葵胶囊可抑制T淋巴细胞相关细胞免疫功能达到治疗作用；黄蜀葵花的50%乙醇提取物对糖尿病肾小球硬化症大鼠治疗6周可明显降低尿蛋白，可有效增高阿霉素肾病综合征血浆总蛋白水平，且呈剂量依赖性关系，可能与黄蜀葵花可抑制肝脏因低蛋白血症诱发脂蛋白合成代偿性增加有关。

黄葵胶囊保护肾小球及治疗DN的作用可能与黄葵胶囊的有效成分相关[15]：①黄蜀葵花的主要成分为黄蜀葵花总黄酮，黄蜀葵花总黄酮可明显提高模型鼠血浆白蛋白，降低尿中Ⅲ型胶原，β2微球蛋白水平，通过促进受损肾小管上皮细胞的修复达到保护肾小管上皮细胞；②黄蜀葵花总黄酮能够通过抑制阿霉素肾病大鼠肾小管 Na+-K+-ATP、Ca2+-ATP和Mg2+-ATP 酶活性，减少肾小管对钠的重吸收而发挥利钠排水效应；③黄蜀葵花提取物能在一定程度上减少白介素-8(IL-8)水平，该作用呈现浓度依赖性关系；④黄葵胶囊能够调节血清中一氧化氮(NO)和内皮素-1(ET-1)水平达到改善血管内皮功能和减少循环系统的炎症介质对肾脏的损伤；⑤黄蜀葵花提取物可有效防止肾小管病变并缓解肾小球纤维化，促进肾小管细胞修复及再生，延缓肾功能损害；⑥槲皮素和异槲皮素是黄蜀葵花中2种重要的黄酮类化合物，两者能抑制乳酸脱氢酶(LDH)释放，清除自由基，降低MDA水平而改善细胞膜的通透性，发挥对肾小管上皮细胞 LLC-PK1细胞的保护作用

综上所述，使用黄葵胶囊治疗DN或延缓DN病情的发展具有良好的疗效，与其具有降低血糖、糖化血红蛋白、24 h尿蛋白、尿免疫球蛋白IgG、血β2微球蛋白、尿素氮和肌酐及改善肾功能有关。