射血分数保留的心衰诊治研究进展

水文彬 王 楠

1 宁夏医科大学临床医学院,宁夏银川市 750000; 2 甘肃省人民医院

射血分数保留的心力衰竭(Heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)亦称舒张性心力衰竭，是一种高度异质性的临床综合征,HFpEF患者具有不同的生物学表型和临床表现。HFpEF患者典型临床表现:液体潴留、呼吸困难、疲乏。心力衰竭分为射血分数保留的心衰(HFpEF)、射血分数轻度降低的心衰(HFmrEF)、射血分数降低的心衰(HFrEF),其中: LVEF≥50%为HFpEF,LVEF 40%～49%为HFmrEF,LVEF<40%为HFrEF。HFpEF常见危险因素:年龄(≥65岁)、肥胖(BMI>30)、高血压病、心房颤动、糖尿病、慢性阻塞性肺病、绝经后女性、心肌缺血等[1]。HFpEF的发病率和死亡率较高,目前对于HFpEF的认识尚未明确,因而制约了HFpEF诊治的规范性。本文通过对比总结射血分数保留的心衰患者病理生理机制、诊治的最新进展,进而为射血分数保留的心衰的精准诊治提供一定指导。

1 病理生理机制

HFpEF患者左室主动舒张迟缓和被动僵硬度增加,心脏为了维持心输出量,故而左室舒张末压代偿升高,表现为舒张末压容积曲线向上和向左移动。左室舒张功能不全发生的机制:细胞内钙调控异常、细胞内/细胞外基质(纤维化、淀粉样蛋白)结构异常、代谢紊乱或慢性系统性炎症导致心外膜脂肪组织堆积(EAT)、一定程度的神经激素系统激活。目前EAT备受关注, EAT是引起心血管病的心血管代谢危险因素之一。HFpEF常合并的共病：高血压病、心房颤动、糖尿病、肥胖、高脂血症、心肌缺血中都表现出不同程度的EAT聚集[2]。EAT具有不同于其他内脏脂肪储存的特性,EAT是代谢性疾病和系统性炎症在心脏的具体表现,EAT分泌脂肪炎症因子，导致冠脉微血管功能障碍、心肌纤维化，最终引起左室舒张功能障碍[3]。EAT也是HFpEF诊治的重要靶点。HFpEF患者的左室舒张末压增高引起左房压增大、肺静脉压及肺动脉压升高，因此HFpEF患者具有不同程度的肺动脉高压[4]。左室舒张功能障碍是指左心室舒张、充盈功能受损,无论LVEF值、是否具有心衰症状。左室舒张功能不全是HFpEF的重要病理生理机制。HFpEF的不同表型,与不同的心血管病、非心血管病紧密相关,这些疾病共同参与HFpEF的病理生理过程[5]。目前我们需要对HFpEF投入更多的基础研究以便针对其病理生理的异质性进行分类从而精准治疗。

2 诊断标准

全球针对HFpEF的诊断尚不统一。有报告提出H2FPEF评分标准:该评分基于以下临床变量的分数总和:体重指数>30(2分);使用2种或2种以上降压药(1分); 阵发性或持续性房颤(3分);心脏彩超示肺动脉收缩压>35mmHg(1分，1mmHg=0.133kPa);年龄>60岁(1分);心脏彩超示E/e’>9(1分); 评分≥6分诊断为HFpEF,评分<6分需进一步评估[6]。H2PEF评分具有无创、可重复、快捷等优势，但肺动脉收缩压和E/e’比值会因临床工作中图像采集不佳而导致结果不准确。2020年舒张性心力衰竭诊治专家共识提出诊断HFpEF的评分系统:该评分包含生物标志物、功能和形态3个项目;在每个项目中,满足1个主要标准得2分,满足1个次要标准得1分,每个项目最多2分;评分≥5分诊断为HFpEF(见表1),评分为2～4分建议心导管测左室舒张期压力以诊断或排除HFpEF；生物标志物检测:炎性因子(TNF-α、hs-CRP、IL-1β、IL-6)、代谢因子(房室沟EAT深度)、纤维化因子(TGF-β、sST2)和左心室舒张功能评估是对HFpEF诊断的重要补充[1]。该诊断方法虽然全面可靠，对于HFpEF的早期诊断可以提供一定帮助，但临床实践较烦琐。

表1 诊断HFpEF评分系统

3 治疗

HFpEF患者因心脏不能满足自身循环需求，进而以左心室舒张压升高为代价，故形成HFpEF的充血，即左室舒张末压升高、左房压升高、肺静脉充血和血浆容量扩张。HFpEF的传统治疗：(1)纠正液体潴留:利尿剂、硝酸酯类药物可缓解容量负荷引起的外周水肿、肺淤血等症状，但应谨慎前负荷过度降低。(2)逆转心室肥厚: β受体阻滞剂、ACEI、ARB可以明显改善心室肥厚,进而改善心室舒张功能，但是临床试验未证实β受体阻滞剂、ACEI、ARB治疗可以改善HFpEF的预后[7]。(3)控制血压: 血压< 130/80mmHg可以预防HFpEF的发生及病情进展。(4)血运重建治疗:HFpEF患者若发现心肌缺血,应积极行冠状动脉血运重建治疗。(5)其他: 合理膳食，适量运动，肥胖患者控制体重，糖尿病患者严格控制血糖水平[8]；不宜使用地高辛,若同时合并有HFrEF或快速性房颤可酌情使用地高辛。

目前针对HFpEF的探索性药物: (1)抗炎症药物: 在CANTOS研究中表明卡纳基努单抗通过抗炎治疗减少陈旧性心梗合并高敏C反应蛋白(≥2mg/L)患者心力衰竭住院的发生率[9]；他汀类药物通过干预炎症，进而降低EAT代谢活性。他汀类药物治疗无冠状动脉疾病的HFpEF患者，他汀类药物治疗会明显降低全因死亡率、非心源性死亡率或心力衰竭再住院率，但心脏相关死亡率、他汀类药物的疗效与胆固醇水平或心力衰竭严重程度没有统计学差异[10]。HFpEF合并高胆固醇血症患者应使用他汀强化治疗。(2)抗代谢紊乱物: 二甲双胍促进脂联素作用、减少ETA分泌炎性细胞因子减轻炎症，进而改善心室重塑。二甲双胍和安慰剂治疗的40例2型糖尿病患者，二甲双胍可明显减少ETA厚度、BMI指数[11]。HFpEF合并2型糖尿病或肥胖患者可选择二甲双胍治疗，但二甲双胍治疗HFpEF的临床效果需要RCT研究证实；SGLT2抑制剂治疗的53例2型糖尿病患者，SGLT2抑制剂治疗可明显减少EAT 容积，改善患者左室舒张功能[12]。SGLT2抑制剂可明显减少2型糖尿病的EAT，而SGLT2抑制剂是否能降低HFpEF的EAT尚不明确。HFpEF合并2型糖尿病及肥胖患者可选择SGLT2抑制剂治疗。(3)神经激素拮抗剂：PARAGON-HF试验显示沙库巴曲—缬沙坦未能显著降低心衰患者(LVEF≥45%)的心衰住院和心血管死亡的主要终点[13]。ARNI对心力衰竭的疗效存在明显异质性,这与心力衰竭本身的异质性相关,需进一步明确ARNI在HFpEF治疗中的最大获益人群。(4)抗纤维化药物：对于HFpEF的心肌纤维化，拟通过抗纤维化药物对心脏产生有益作用，目前吡非尼酮对HFpEF的疗效正在PIROUETTE试验研究中(NCT02932566)。(5)抗肺动脉高压：降低肺动脉高压有助于舒张期的舒张，从而降低左室舒张末压。西地那非和安慰剂治疗52名继发于HFpEF的肺动脉高压患者，两组之间在肺压、心输出量、峰值耗氧量和不良事件方面没有显示出显著的益处[14]。西地那非对HFpEF患者检查结果有轻微影响，然而对临床状态无影响。目前尚没有针对HFpEF的规范治疗策略，面对HFpEF治疗的复杂性，虽然新药充满希望，但临床诊治的重点应放在消除危险因素、缓解充血、共病的最佳管理。

4 总结与展望

HFpEF具有显著的表型和病因学异质性，是继发于共病的多因素导致的一种多系统疾病，心脏是其主要组成部分。目前HFpEF的诊断主要依据心脏彩超和利钠肽水平，对HFpEF患者进行心电图和生物标志物检测是对HFpEF诊断的重要补充。目前HFpEF的精准治疗应该是传统治疗联合共病管理的基础上改善系统性炎症、抗EAT堆积，并应考虑每个患者的共病。