吉林省178名结核病患者结核分枝杆菌药物敏感性分析

马莹聪，刘 昕，杨修军，朱琳莹，齐 鹏，张炜煜，张立夫，王 慧*

(1.吉林省结核病防治科学研究院，吉林 长春130062；2.吉林省疾病预防控制中心 (吉林省公共卫生研究院)，吉林 长春130062)

自2019年底，新冠肺炎疫情在世界范围内引起了广泛的传播，对人们的健康造成了极大的威胁。多年来，肺部疾病造成了许多患者的死亡，肺结核是其中之一。我国是肺结核高发国家之一，2021年世界卫生组织发布的报告显示2020年全球范围内大约990万人新感染结核，与2019年相比，发病率下降了1.9%。2020年结核病是位于COVID-19之后的第二大单一感染源致死原因，相比于2019年，死亡人数有所升高。2020年我国肺结核发病人数占世界病例的8.5%[1]，在8个高负担国家中排名第二。2020年，全球共上报了132222例耐多药/利福平耐药结核(MDR/RR-TB)以及25681例广泛耐药结核，相比下降了22%，其中，中国也是耐药结核病尤其是MDR-TB情况较为严重的国家之一，由此可见，我国的结核病疫情仍然较为严重，对耐药结核病的防治更是刻不容缓。为了解吉林省近两年来结核病患者耐药情况，本研究随机抽取2018年到2020年4个地市178名结核病患者进行耐药情况分析，为吉林省结核病防治策略的制定提供依据。

1 材料和方法

1.1 材料

本实验所用菌株来源于吉林省四个地市随机抽取的178名结核病患者阳性培养物，并经过菌种鉴定为结核分枝杆菌。

质量控制所用菌株(H37RV)来源于中国疾控中心结核病参比实验室。

实验所用试剂：中性改良罗氏培养基、含药培养基、对硝基苯甲酸(PNB)及噻吩-2-羧酸肼(TCH)培养基，采购自珠海BASO 公司，试剂均在效期内使用。

1.2 药物敏感性试验

采用比例法药物敏感性实验(以下简称药敏实验)进行八种药物的药敏实验，8种药物分别为：异烟肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)、链霉素(SM)、卡那霉素(K)、阿米卡星(AK)、氧氟沙星(OFX)、卷曲霉素(CPM)，药敏实验操作过程、质量控制及结果判读均依照《结核病实验室检测规程》[2]进行。

1.3 结果判读

无菌落生长时，报告阴性；菌落数小于50个，报告实际菌落数；菌落数50-100个，报告1+；菌落数100-200个，报告2+；菌落大部分融合，报告3+；全部融合，报告4+。

1.4 统计学分析

所得药敏结果用Microsoft Excel2013软件建立数据库，使用SPSS 23.0软件进行数据分析，采用χ2检验对不同分类的患者的耐药情况差异进行比较，在α=0.05双侧检验水准下，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果分析

2.1 患者分类情况

178名肺结核患者中初治患者150名(84.3%)，复治患者28名(15.7%)；男性患者134名(75.3%)，女性患者44名(24.7%)；城市患者75名(42.2%)，农村患者103名(57.8%)；患者年龄从14岁到89岁，平均年龄51.51± 17.41岁。

2.2 耐药情况分析

根据结核病耐药相关定义，本文结核病耐药分为以下几类：单耐药，对一种一线抗结核药物耐药；耐多药(MDR-TB)，至少对异烟肼、利福平耐药；多耐药(PDR-TB)，不同时包括异烟肼、利福平在内的一种以上的一线药物耐药；广泛耐药(XDR-TB)除至少同时对异烟肼、利福平耐药外，还对任何氟奎诺酮类药物耐药，以及三种二线注射药物中的一种耐药。随机抽取的178名患者耐药率为48.3%，其中单耐药患者35名(19.7%)，耐多药患者18名(10.1%)，多耐药患者15名(8.5%)，广泛耐药患者5名(2.8%)。任意耐药顺位情况为S>I>R>E，见表1。

表1 178株肺结核患者耐药情况分析

2.3 不同特征人群耐药情况分析

根据性别、居住地、是否接受过治疗以及年龄情况将患者分类，并对分类情况进行分析，见表2。男性患者耐药率大于女性患者，农村患者耐药率大于城市患者，复治患者耐药率大于初治患者。

2.4 统计学分析

对不同特征人群耐药情况进行统计学分析，结果显示除初治及复治患者在耐多药人群中有统计学差异(χ2=4.681，P=0.042)外，其他均无统计学差异，见表2。

表2 不同人群耐药情况分析

3 讨论

本研究显示，吉林省4个地区结核分枝杆菌总耐药率、初治患者耐药率和复治患者耐药率均高于2010年全国一线抗结核药物的平均水平(总耐药率、初治耐药率和复治耐药率分别为36.80%、36.90%和38.5%)[3]，与吉林省2016-2018年研究结果(一线抗结核药物总耐药率为38.93，初治患者耐药率为36．30%，复治患者耐药率为50．61%)[4]相比，2018-2020年研究结果总耐药率、初治患者耐药率和复治患者耐药率较高。说明吉林省地区结核分枝杆菌分离株对抗结核药物耐药情况依然严重。

本文所选取178株样本系随机抽取吉林省4个地市2018-2020年患者痰培养阳性标本，耐药率为48.3%，其中单耐药患者35名(19.7%)，耐多药患者18名(10.1%)，多耐药患者15名(8.5%)，广泛耐药患者5名(2.8%)。长期广泛的使用一线药物，是耐药率高的主要原因。本次研究的耐药谱中单耐药以SM耐药为主，其次是 CPM和 OFX。耐多药中以INH+RFP+EMB+SM四种药物全耐最多。这也意味着患者在治疗过程中需要更多自费药物，从而增加了疾病及生活负担，导致依从性降低。因此，加大对耐药肺结核药物的补贴可能对降低耐药率起到关键的作用。药敏结果显示任意耐药顺位情况为S>I>R>E，该研究结果与赵薇[3]等人、朱红琼[5]等人研究结果一致，一线药物中，利福平耐药率最高，可能因利福平是临床上常用的一线抗结核药物,由于患者在治疗过程中存在用药不规律等情况而导致耐药。二线药物中，CPM耐药率最高，分析原因可能是CPM治疗MDR-TB疗效明显，副作用小且临床应用方便而得到广泛运用。

男性患者耐药率大于女性患者，46-60岁年龄组耐药率较高，与相关研究类似[6]。农村患者耐药率大于城市患者，可能因经济、交通不便、或信息缺乏等原因产生了不规则服药史而导致耐药率上升。复治患者耐药率大于初治患者。可能因为部分肺结核患者治疗不及时、不规范，治疗期间因为一些原因自行中断治疗而导致结核病复发[7-8]。所以应加强对初治患者的管理，以减少初治患者转为复治耐药患者，同时加强对复治患者的治疗和管理，从而减少耐药肺结核的传染。

综上所述，吉林省结核病患者对一线、二线抗结核药物耐药情况较为严重，面对如此严峻的耐药形势，应采取有效措施以降低肺结核耐药率，根据本次研究结果提出以下建议：一是所有登记的肺结核患者进行耐药筛查以及加强对复治病人的规范管理，按照《耐药结核病化学治疗指南》[9]纳入到结核病管理DOTS(对非住院肺结核患者实行全面监督化学治疗，从而可保证患者规律用药，提高治愈率)策略中，并积极控制传染源、落实有效隔离措施减少传播。二是结核病定点医院应对就诊患者进行初治与复治的分类隔离治疗，并对结核病患者及早进行结核分枝杆菌耐药性检测。三是对耐多药患者进行二线药敏检测，加强对复治患者的管理，从而提高临床治愈率，减少耐药结核病的传播。四是应积极开展新技术提高检测阳性率，提高治愈率。