提高抗结核药品固定剂量复合剂在省市级结核病定点医院推广使用的实施性研究

王倪 黄飞 竺丽梅 曾谊 张瑞梅 耿红 刘学法 郑建刚 宗佩兰 曾忠 李进岚0蔡翠 郭晓红 钟引 刘莉 谢艳 杜芳芳 周林 成诗明

持续不间断、高质量抗结核药品的供应和管理，是开展以患者为中心的治疗管理和关怀服务、提高患者治疗依从性、降低耐药结核病发生的重要保障。1994年WHO和国际防痨与肺部疾病联合会推荐抗结核药品固定剂量复合剂(fixed-dose combination, FDC)用于结核病治疗[1]。 FDC是将两种以上抗结核药品按照一定的剂量配方制成的一种复合制剂，按照患者的体质量每日服药3～5片。由于服药片数少，可避免药物漏服、单一用药、不足量用药等不规范治疗的情况，同时使药品的采购、储存和供应更加方便。

我国20世纪90年代初即开展了抗结核FDC的临床对照研究[2]，2000年以后又相继开展了多项在国家结核病防治规划中应用抗结核FDC的实施性研究[3-6]，研究结果证明了抗结核FDC对肺结核治疗的安全性、有效性和推广的可行性。为此，《全国结核病防治规划(2011—2015)》[7]将“全国以县(市)为单位抗结核FDC使用覆盖率达到100%”作为结核病防治目标的十大指标之一，并如期实现。《中国结核病预防控制工作技术规范(2020年版)》[8]要求将抗结核FDC用于对利福平敏感肺结核患者的抗结核治疗。

目前，尽管全国以县(市)为单位抗结核FDC使用覆盖率已经很高，但是各省抗结核FDC患者使用率差异悬殊[9-12]，在省级和地(市)结核病定点医院由于患者病情相对较重、合并症/并发症较多，治疗过程中药物不良反应发生率高，因此，抗结核FDC使用率低、推广难度较大。本研究通过观察性研究方法，在国家结核病防治规划的背景下，评价省级和地(市)级结核病定点医院抗结核FDC的使用现状和推广使用的可行性。

资料和方法

一、研究现场

按照典型抽样的方法，在全国2020年肺结核报告患者例数超过20 000例的省份中，按照东中西部分布，东部选择江苏省和山东省，中部为江西省，西部为贵州省和四川省，每个省选择1个省级结核病定点医院和1个市级结核病定点医院作为研究现场，共10个实施机构，包括3个结核病专科医院、5个传染病院和2个综合医疗机构。

二、研究对象

2021年4月1日至7月31日各机构登记的所有符合使用抗结核FDC治疗纳入标准的肺结核患者。采用前瞻性研究方法，每省连续纳入病例，直至使用抗结核FDC治疗的患者达到500例。各机构需纳入的使用抗结核FDC治疗的患者数由专家组根据机构既往病例数和课题实施时间确定，每个机构不低于150例。

三、纳入和排除标准

1. 纳入标准：根据《中国结核病预防控制工作技术规范(2020年版)》[8]的要求，新诊断的利福平敏感或无耐药检测结果、且强化期符合FDC-H-R-Z-E化疗方案的肺结核患者。

2. 排除标准：(1)有服用抗结核FDC的禁忌证(强化期不能接受FDC-H-R-Z-E方案治疗)，包括对利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇或任何辅料过敏；用药前肝功能异常者、胆管梗阻者、3个月以内孕妇、痛风患者、精神疾患及癫痫患者、糖尿病有眼底病变者、卟啉病患者、严重肾功能不全患者；(2)体质量<30 kg；(3)纳入治疗后，不能在实施机构或本省份接受后续治疗的患者。

四、干预措施和质量控制

(1)成立国家级专家组，制定实施方案和实施细则，课题实施前对实施单位相关医务人员统一培训，包括FDC的使用方法、病例纳入和随访要求、药物不良反应的观察和处置、表格填写要求等。

(2)各医疗机构对课题实施期间所有符合抗结核FDC使用条件的肺结核患者均进行登记，填写患者个案信息调查表，内容包括患者的基本情况、诊断情况、抗结核FDC开始使用和结束使用日期、提前结束抗结核FDC使用的原因等，并对未使用抗结核FDC的原因进行记录。各机构对每例使用抗结核FDC治疗的患者实施月报制度，以保证课题实施进度和质量。

(3)患者的治疗方案和随访检查要求按照《中国结核病预防控制工作技术规范(2020年版)》[8]的要求执行，课题实施期间由课题组对各实施单位开展督导。

(4)抗结核药品由各省招标采购，均符合国家药品监督管理局的质量要求。

(5)课题组对资料录入人员进行统一培训，对数据收集表进行双录入，以确保数据的准确性。

五、统计学处理

使用SPSS 19.0统计软件进行人口学统计分析，计算抗结核FDC使用率、未使用原因，以及退组率和退组原因等。退组率随疗程的变化趋势使用线性趋势卡方检验，使用非条件logistic回归模型分析影响病例退组的因素，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、基线情况

研究实施前，4个机构(1个省级和3个市级)使用了抗结核FDC，6个机构(4个省级和2个市级)未使用抗结核FDC。在使用了抗结核FDC的4个机构中，随机抽查了2021年1月1日至3月31日新诊断的利福平敏感/无耐药检测结果的肺结核患者各30例，使用抗结核FDC的比例分别为10.0%(3/30)、26.6%(8/30)、46.7%(14/30)、80.0%(24/30)。

对4个使用了抗结核FDC的医疗机构人员进行定性访谈，医务人员认为在省级和地市级结核病定点医院重症、有合并症的肺结核患者比例高，临床医生对抗结核FDC认识不足，纳入标准掌握不足，出现药物不良反应处理困难，部分患者对免费药物有误解等是抗结核FDC使用率低的主要原因。

对6个未使用抗结核FDC的医疗机构人员进行定性访谈，发现未使用抗结核FDC的主要原因均为省级未要求地市级以上定点医疗机构必须使用，同时医务人员也提出重症、有合并症的肺结核患者比例高，医务人员对抗结核FDC认识不足，习惯使用散装药采用个性化方案等也是导致未使用抗结核FDC的原因。

二、患者基本特征

研究实施期间共登记肺结核患者3558例，其中2559例肺结核患者使用了抗结核FDC，男性1626例，女性933例,男女性别比为1.74∶1；年龄以15～44岁为主，占56.7%；职业中农民/新产业工人占比最高，为38.0%；50.0%的患者仅有初中及以下学历；70.0%的患者为已婚；体质量主要分布在38～70 kg；88.7%的患者为除外单纯性结核性胸膜炎、重症/合并症肺结核的活动性肺结核；51.4%的患者在地市级定点医疗机构诊治，见表1。

表1 使用抗结核FDC患者的基本特征

三、患者纳入情况和未纳入原因分析

使用抗结核FDC患者的纳入率为71.9%(2559/3558)，各机构间存在较大差异，最低为45.6%(215/472)，最高为94.5%(346/366)。总体未纳入率为28.1%(999/3558)，12.1%(431/3558)的患者因有禁忌证未使用抗结核FDC，2.5%(88/3558)的患者拒绝使用，0.8%(27/3558)的患者无合理原因，0.5%(17/3558)的患者因不在本省治疗未纳入，另有12.3%(436/3558)原因不详。在记录了未使用抗结核FDC原因的机构中，有禁忌证的患者占登记患者数的比例最高为43.9%(207/472)，最低为2.3%(5/215)，见表2。

表2 研究实施期间抗结核FDC使用情况和未使用原因

四、患者退组情况和退组原因分析

2559例使用抗结核FDC的患者中，22.3%(571/2559)在疗程中途停止使用抗结核FDC，各机构的退组率差异较大，最高为44.8%，最低为3.6%。571例退组患者中，54.5%(311/571)由于发生药物不良反应调整方案退组，15.6%(89/571)由于失访退组，11.0%(63/571)因疗程中患者拒绝治疗退组，5.8%(33/571)因诊断变更/死亡退组，另有13.1%(75/571)因其他原因退组，见表3。此外，各机构中发生不良反应退组患者占使用抗结核FDC患者的比例，最高为27.2%(94/346)，最低为0.3%(1/300)。

表3 不同实施机构患者退组情况和原因

表4 中途停止使用抗结核FDC的情况和原因

讨 论

使用抗结核FDC对肺结核患者的治疗及区域性结核病治疗管理具有多方面的重要意义。抗结核FDC由多种抗结核药物联合组成，可根据患者不同体质量调整每日服药片数，因此既保证了治疗方案的合理性，又可以提高患者服药的依从性，从而提高患者的疗效，减少耐药结核病的发生[13-14]。

本研究反映了在国家结核病防治规划实施中推广使用抗结核FDC的结果，研究实施前各机构抗结核FDC使用较少，通过对省级和地市级定点医疗机构开展专业培训和督导等干预措施，一定程度上规范了抗结核FDC的使用，实施机构抗结核FDC的使用率达到72%，高于钱明红等[12]对浙江温州市抗结核FDC使用情况的分析，但低于常婷婷和常晓杰[9]对陕西省宝鸡市的分析。对于未使用抗结核FDC的患者，有禁忌证是主要原因，尽管省级和地市级定点医院有基础性疾病和重症患者比例大，但对于大多数患者来说仍适合使用抗结核FDC。我国结核病防治服务体系中约80%的利福平敏感肺结核是在县区级定点医疗机构诊治[15]，疑难重症患者比例远低于省级和地市级定点医院，如果县区级定点医疗机构抗结核FDC使用率能够达到90%，则全国抗结核FDC使用率可达到85%以上。作为结核病患者规范治疗的重要手段之一，进一步在全国推广抗结核FDC的使用并保持较高的使用率是关键，建议相关部门应出台相关的政策支持和监督管理机制，如将抗结核FDC的使用率纳入全国各级结核病防治规划目标中，并分级考核和管理；将抗结核FDC的使用情况纳入规划日常督导内容；结核病定点医院将抗结核FDC的规范使用纳入日常监管和绩效考核等。

但本研究也发现，不同实施机构间抗结核FDC的使用率和退组率差异均较大，使用率最高为94.5%，退组率最低为3.6%，提示由于医务人员在临床经验方面存在差异，对抗结核FDC使用的临床实践可能存在标准不一致的情况，特别是对禁忌证和药物不良反应的处理标准等方面理解可能有误，这不但影响了抗结核FDC的规范使用，还会在一定程度上影响患者对抗结核FDC的认识。因此，加大对医务人员的培训并开展相关实施性研究是进一步提高抗结核FDC规范使用的关键，省市级定点医院抗结核FDC使用率可进一步提高。建议对全国各级结核病定点医院的医务人员开展抗结核FDC规范使用的培训，将抗结核FDC的优点、适用人群、药物剂量合理使用、药物不良反应监测和处理等内容作为培训重点内容；此外，建议通过发布规范、指南、手册、标准等方式，让疾病预防控制机构和医疗机构在实际工作中有据可查、有据可依。

此外，本研究发现在退组的患者中虽然有54.5%是因为发生药物不良反应而调整了治疗方案，但仍有26.6%的患者是因为失访或拒绝治疗而退组。可见，患者不依从也是导致不良治疗结局的重要原因[16]。退组主要发生在治疗开始后的前两个月，且退组随疗程呈明显下降趋势，这与国内其他研究结果相似[10-11]，除了考虑患者在强化期治疗阶段药物不良反应发生率较高的情况外[5]，也提示在治疗前和治疗开始后的两个月是对患者开展规范化服药管理干预的关键。建议在治疗开始前应对患者进行充分的健康教育，内容包括规范治疗的必要性和重要性、不规范治疗的严重后果、使用抗结核FDC的优点、常见药物不良反应及处置等内容，在疗程中应特别关注治疗开始后的前两个月；其次，可逐步推广使用视频督导、电子药盒督导等新工具辅助患者的服药管理，从而提高患者的接受度和治疗依从性[17]。此外，社会经济学因素，如交通不便、医疗支出负担过大、缺乏社会支持等也是影响患者服药依从性的重要因素[18-19]，在推广使用抗结核FDC的同时，需要建立以患者为中心的健康管理服务包，将人文关怀、社会支持等贯穿于整个患者治疗期间[20]。

本研究存在一些局限性，使用抗结核FDC的患者中有4.7%为重症/合并其他疾病，但本研究未收集此类患者是否同时接受其他疾病的药物治疗。此外，因考虑治疗方案相同本研究未分析患者的初复治分类对抗结核FDC使用的影响。

综上所述，本研究发现在国家结核病防治规划中，抗结核FDC适宜在省市级结核病定点医院使用，加大对医务人员的培训是进一步提高抗结核FDC使用率和降低FDC 中断治疗率的关键，研究结果为我国制定结核病患者治疗策略和建立抗结核药品供应体系提供了重要依据。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献王倪：研究设计实施、数据分析和论文撰写；周林、成诗明：研究设计实施和论文修改；黄飞、竺丽梅、曾谊、张瑞梅、耿红、刘学法、郑建刚、宗佩兰、曾忠、李进岚、蔡翠、郭晓红、钟引、刘莉、谢艳、杜芳芳：数据采集和论文修改