Lp-PLA2、IMA、Cys-C及FFA联合预测冠心病风险的价值

刘 冬,李令娟*,王卫娟,王宏伟,孙美娜

(1.廊坊市第四人民医院/承德医学院附属医院 心血管内科，河北 廊坊065700；2.廊坊市第四人民医院/承德医学院附属医院 介入科)

冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)是心血管内科的一种常见病和急危重症，动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是该病的主要病理基础，但AS的发病机制复杂，至今仍不十分明确。脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是一种参与和促进AS过程、具有更强血管特异性的一种炎症标志物[1]，为AS性疾病的独立危险因素[2-3]。缺血性修饰白蛋白(ischemia modified albumin，IMA) 近年发现的一种新型的心肌缺血标志物,与传统心肌损伤标志物相比灵敏度更高[4-5]。胱抑素C(cystatin C,Cys-C)可通过激活中性粒细胞参与炎症反应，引起和加重冠心病[6]。游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)为中性脂肪分解成的物质，是导致脂质沉积和血管内皮损伤的重要因素[7]。本研究拟分析探讨Lp-PLA2、IMA、FFA联合FMD测定对冠心病的早期预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究获廊坊市第四人民医院医学伦理委员会批准。选取 2016年10月至2017年11月廊坊市第四人民医院心血管内科收治的冠心病患者110例作为研究对象。纳入标准：①临床上第一诊断为冠心病；②冠脉造影确诊为冠心病：诊断标准为冠脉造影显示至少1支冠脉血管管腔狭窄≥50%。根据患者临床表现、心电图及中华医学会冠心病诊断标准[8]将冠心病患者(冠心病组)分为3个亚组:S组(稳定型心绞痛，33例)、U组(不稳定型心绞痛，38 例)、A组(急性心肌梗死，39例)。排除标准：①伴有感染性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、慢性肝肾疾病、恶性肿瘤、脑出血、重度贫血、凝血机制异常、甲状腺功能亢进或功能障碍、认知功能障碍等；②近1周内服用调脂药物、抗凝药物、影响纤溶活性药物、激素、抗生素，近期手术；③妊娠、哺乳期妇女；⑤近2个月内有心血管不良事件发生。选择本院同期健康体检者36例为非冠心病组。

1.2 方法

1.2.1一般临床资料 入院后收集4组一般临床资料，包括性别、年龄、体重指数(BMI)、有无高血压和糖尿病病史、有无吸烟史等。

1.2.2相关指标测定方法 空腹状态下，抽取4组受试者静脉血，3 000 r/min离心15 min，分离血清，待统一检查。应用佳能FX-8全自动生化分析仪、采用速率法(安图生物科技有限公司提供检测试剂盒)测定LP-PLA2及常规血脂参数：包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；采用白蛋白-钴结合试验(上海信帆生物科技有限公司提供试剂盒)测定IMA；采用免疫透射比浊法(四川迈克生物科技股份有限公司)测定Cys-C；采用氧化酶法(上海佳和生物科技有限公司提供试剂盒)测定FFA。由高年资检验医师严格按试剂盒操作说明书进行操作。肱动脉血流介导的血管舒张功能(flow-mediated vasodilation，FMD)检测方法[9]：受试者取平卧位、放松状态，超声波探头置于左侧肘窝上3-5 cm 处，测量肱动脉的舒张末内径(即心电图出现R波时)，以三个心动周期的均值作为肱动脉的基础内径 D0和反应性充血的肱动脉内径D1。FMD(%)=(D1-D0)/D0×100%。

1.2.3冠脉狭窄程度评分 采用Judkins 法行冠脉造影，依照AHA/ACC冠脉血管图像计分标准和狭窄程度评分标准[10]，对冠心病患者进行Gensini 评分：以最严重部位为准，狭窄处直径<25%计为1分，25%-49%计为2分，50%-75%计为4分，76%-89%计为8分，90%-99%计为16分，100%(闭塞)计为32分。冠脉病变狭窄程度积分为各病变支评分之和。不同节段冠脉相应系数：左主干5；左前降支近端2.5，中段1.5；对角支病变D1段1、D2段0.5；左回旋支近端2.5，远端1；后降支1；后侧支0.5；右冠近、中、远和后降支均为1。Gensini 评分即 ∑冠脉病变狭窄程度积分 × 病变部位相应系数。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 4组患者临床资料比较

4组患者性别、年龄、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C等差异无统计学意义(P>0.05)。与非冠心病组比较，冠心病组患者吸烟率、糖尿病和糖尿病患病率较高(P<0.05)。冠心病组与非冠心病组LP-PLA2、IMA、Cys-C、FFA、FMD、Gensini 评分比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其中LP-PLA2、FFA，非冠心病组S组>U组>A组。冠心病组各亚组Cys-C高于非冠心病组(P<0.05)，U组和A组Cys-C高于S组(P<0.05)，U组和A组Cys-C差异无统计学意义(P>0.05)。冠心病组各亚组FMD低于非冠心病组、Gensini 评分高于非冠心病组(P<0.05)，但各亚组间FMD、Gensini 评分差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 4组患者临床资料比较

2.2 Lp-PLA2、IMA、Cys-C、FFA单独及联合检测冠心病的阳性率比较

Lp-PLA2、IMA、Cys-C、FFA等4项指标联合检测冠心病各亚型的阳性率均高于单项检测的阳性率(P<0.05)，见表2。

表2 Lp-PLA2、IMA、Cys-C、FFA单独及联合检测冠心病的阳性率比较

2.3 Lp-PLA2、IMA、Cys-C、FFA与冠心病的相关性分析

相关性分析显示，Lp-PLA2、Cys-C、FFA与冠心病各亚型呈正相关(P<0.05)，IMA与冠心病各亚型呈负相关(P<0.05)，见表3。

表3 Lp-PLA2、IMA、Cys-C、FFA与冠心病各亚型的相关性分析结果

2.4 冠心病发生影响因素的多因素回归分析

为了解LP-PLA2、IMA、Cys-C、FFA是否为冠心病发生的影响因素，以是否发生冠心病为因变量，以冠心病组与非冠心病组间有统计学差异的吸烟(是=1，否=0)、高血压(有=1，无=0)、糖尿病(有=1，无=0)、LP-PLA2(连续变量)、IMA(连续变量)、Cys-C(连续变量)、FFA(连续变量)、FMD(连续变量)、Gensini评分(连续变量)为协变量行多因素回归分析。结果显示，Lp-PLA2、Cys-C、FFA、Gensini评分为冠心病发生的危险性因素，IMA、FMD为冠心病发生的保护性因素。

表4 影响冠心病发生的多因素回归分析

3 讨论

冠心病是冠脉狭窄、阻塞或供血不足引起的心肌功能障碍性心脏病，常见的表现形式包括稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死等。近年来，我国冠心病患病率快速增长，并呈现年轻化趋势。理想的标志物对于冠心病的早期诊断、危险分层和临床治疗具有重要意义。

冠心病发病机制复杂、影响因素众多，其形成不仅有脂质沉积，AS病变的发生发展也有炎症参与。冠脉血管内皮炎症可使内皮细胞的损害加重，促进AS过程，导致AS斑块的不稳定。Lp-PLA2广泛表达于内皮细胞、平滑肌细胞和血小板，由淋巴细胞、巨噬细胞分泌，是监测相对简单、快速，并且有可能得到广泛应用的与AS相关的炎症标志物。研究发现，LP-PLA2 在人循环血液中主要依附低密度脂蛋白(LDL)，可以结合水解氧化型低密度脂蛋白(OXLDL)，并产生释放氧化型脂肪酸(OXFA)，导致动脉内皮损伤和血管收缩功能下降[11]；LP-PLA2 还能够诱导巨噬细胞成熟和白细胞介素-6等炎性细胞因子浸润，促进易损斑块和继发血栓形成[12]。IMA是近年临床上用于诊断心肌缺血的生物标志物，当心肌缺血后数分钟内血清水平即可升高，并能在缺血缓解后维持数小时，与肌酸激酶、肌钙蛋白等相比更为灵敏，对冠心病有一定的辅助诊断作用[13]。但单独IMA用于冠心病临床诊断，存在假阳性率高、准确性低等不足[14]。Cys C一种非糖基化的碱性蛋白产物,与AS斑块的稳定性、冠心病的严重程度以及急性冠脉综合征患者的病死率有关[15]，近期预后较佳的患者具有更低血清浓度的Cys C[16]。FFA又称非酯化脂肪酸,为脂肪代谢的中间产物之一，与冠心病的发生发展关系密切,其可能机制[17]有：体内FFA增多导致脂质沉积；FFA均为心肌能量来源之一，FFA所占比重偏大，产生细胞毒性而使线粒体受损；高浓度FFA导致血管舒张功能损伤；诱导机体抗凝因子表达减少和出现高凝状态，加重AS程度。

本研究中，冠心病各组LP-PLA2、IMA、Cys-C、FFA水平与非冠心病组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，且随着病情的变化而变化。相关性分析也显示，Lp-PLA2、Cys-C、FFA与冠心病各亚型呈正相关(P<0.05)，IMA与冠心病各亚型呈负相关(P<0.05)，表明以上4项指标与冠心病具有一定的协同作用，均在一定程度上能够反映冠心病的发生、进展状态，可以作为冠心病各亚型的有效监测指标。本研究还显示，LP-PLA2、IMA、Cys-C、FFA联合检测冠心病的能力大于单一指标，检出率明显增高，说明以上4项指标有一定的优势互补作用。FMD是无创性反映 动脉内皮细胞功能的良好指标[18]和不良心血管事件的重要预测因子，其功能障碍被认为是AS过程发展的早期阶段[19]。Gensini评分是冠心病冠脉狭窄程度的量化指标，可以用于病情和预后评估。多因素回归分析显示，Lp-PLA2、Cys-C、FFA、Gensini评分为冠心病发生的危险性因素，IMA、FMD为冠心病发生的保护性因素，进一步说明Lp-PLA2、IMA、Cys-C、FFA、Gensini评分、FMD可能在冠心病发生、发展过程中起重要作用。本研究初步认为LP-PLA2、IMA、Cys-C、FFA血清水平对于冠心病的诊断具有指导价值，但样本量较小，还需大样本、多中心的研究证实。