卵巢弥漫性大B细胞淋巴瘤合并阑尾广基锯齿状腺瘤1例并文献复习

李宁宁,刘宗谕,吴 飞,邵瑛慧,宋 飞,范丽梅

(吉林大学第二医院，吉林 长春130041)

1 病例资料

女性患者，51岁，自觉下腹肿物半个月来院就诊。该患停经6个月，出现尿频症状及下腹不适感半个月，平卧时自觉下腹包块，妇科超声提示：盆腔正中见11.4 cm×8.8 cm的不均质低回声，形态尚规则，界限尚清，内见分隔，内无血流。门诊以“盆腔肿物”收入院。自述尿频，体重无明显变化。否认家族遗传疾病史及类似病史。妇科检查：外阴老年样改变，阴道粘膜弹性略差，宫颈及子宫萎缩，表面光滑，活动度可，盆腔内可触及一大小约11.0 cm×9.0 cm实性肿物，活动度可，表面光滑，无压痛，余查体未及明显异常。肿瘤相关抗原CA125 36.60 U/ml；白蛋白 40.6 g/L。胸片未见明显异常。

依据患者病情，经与患者及家属沟通后，行开腹探查术，术中探查全腹见：右侧卵巢可见一肿物，呈实性，大小约15.0 cm×10.0 cm×10.0 cm，肿物呈灰白色，表面有丰富血管，部分呈坏死样改变，双侧输卵管缺如，左侧卵巢萎缩，子宫萎缩，肠管、大网膜表面未见明显病灶。右侧盆壁处触及约2.0 cm×2.0 cm结节。盆腔内可见少量血性腹水。20 ml注射器吸取部分腹水送检。将右侧卵巢完整切除，快速病理回报：(右侧卵巢)恶性肿瘤，考虑为低分化癌或未分化癌，待石蜡切片及免疫组化染色进一步分析。术中与家属沟通病情后，行经腹全子宫及双侧卵巢切除术、盆腔病灶清除术、腹膜后淋巴结清扫术、大网膜及阑尾切除术。

术后病理回报：(右侧卵巢)圆形细胞恶性肿瘤，结合免疫组化染色结果支持弥漫性大B细胞淋巴瘤(生发中心源性)。免疫组化染色结果：CK(AE1/AE3)(-)、EMA(-)、Vimentin(+)、Ki67(阳性率85%)、Syn(-)、CgA(-)、CD56(-)、TTF-1(-)、PAX-8(+)、ER(-)、PR(-)、WT1(-)、P53(-)、CK8/18(-)、LCA(+)、calretinin(-)、α-inhibin(-)、CD30(散在+)、SALL-4(-)、SF-1(-)、CD20(+)、PAX-5(+)、CD3(-)、CD21(弱+)、Bcl-2(阳性率60%)、Bcl-6(阳性率70%)、CD10(+)、MYC定量(阳性率40%,弱阳性)、MUM1(散在+)、CyclinD1(-)、CD5(-)、EBER(-)、TdT(-)。子宫腺肌症，萎缩型宫内膜，慢性宫颈炎，鳞状上皮增生，腺体有鳞状上皮化生，(左侧卵巢)内见白体，未见肿瘤，(大网)未见肿瘤，(阑尾)形态符合广基锯齿状腺瘤，腹膜后淋巴结未见确切肿瘤转移。常规细胞：(腹水)送检标本内未见恶性细胞。明确临床诊断为：卵巢弥漫性大B细胞淋巴瘤、子宫腺肌症、阑尾广基锯齿状腺瘤。明确诊断后患者转诊血液内科进一步治疗。

于血液科化疗6个周期，采用CHOP化疗方案。因患者免疫组化CD20(+)，建议联合利妥昔单抗(美罗华)治疗，由于经济原因，患者拒绝使用美罗华。术后化疗复查肿瘤标记物组套：第1次化疗后：β2微球蛋白2.06 μg/mL，CA125 26 U/ml；第2次化疗后：β2微球蛋白1.63 μg/mL，CA125 16.7 U/ml；第3次化疗后：β2微球蛋白1.63 μg/mL，CA125 9.6 U/ml。后均为正常。化疗第1周期，由于该患者复查CT提示肺占位及肾上腺占位，建议患者行PET-CT，明确病灶特征。(吉大一院PET-CT，2019-11-15)：双侧附件+子宫+大网膜淋巴瘤切除术后：①子宫及双侧附件术后，局部代谢稍高，考虑术后改变。②右肾血管旁、髂血管旁、右侧盆壁高代谢灶，考虑淋巴瘤。③左侧肾上腺高代谢团块，考虑淋巴瘤。④左侧肱骨头局部高代谢灶，考虑淋巴瘤。⑤左肺上叶磨玻璃结节，考虑早期周围型肺癌。⑥甲状腺右叶改变，建议结合超声检查；双肺炎症及炎性条索；左肺上叶陈旧性结核；纵膈小淋巴结，代谢稍高，密度增高，考虑炎性增生；主动脉硬化；考虑胆囊炎，胆囊颈结石；直肠肛门区代谢增高，考虑炎性(痔疮？)或生理性改变。余PET/CT显像未见明显异常。进一步明确临床诊断：恶性肿瘤维持性化学治疗，弥漫大B细胞淋巴瘤(ⅣA期)，肺占位性病变(考虑早期周围型肺癌)，子宫术后，主动脉硬化，胆囊结石伴胆囊炎，双侧肺炎，左侧陈旧性肺结核，右侧输尿管扩张，肾盂积水，盆腔积液。继续CHOP治疗方案。并对肺占位及肾上腺占位给予伽马刀治疗。至截稿时，患者术后16个月，化疗周期结束后7个月，复查头CT、胸CT、全腹CT、浅表超声均未见明显病变。

2 讨论

DLBCL属于非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin malignant lymphoma,NHL)的一类。NHL是一种血液系统疾病，而以卵巢肿物为首发临床表现者比较罕见。卵巢NHL多为继发性NHL，原发性卵巢NHL相比较少。有研究表明在低于1%的NHL患者中，发现卵巢NHL，而对NHL患者进行尸检显示卵巢肿大的占7%-26%[1]。原发性卵巢NHL则更为罕见，在NHL中占0.5%，在所有的卵巢肿物中占1.5%[2]。

对于卵巢NHL是否原发于卵巢，FOX[3]等人给出了诊断标准：①局限于卵巢，包括仅扩散至紧邻的淋巴结或紧邻结构；②血液和骨髓中没有疾病；③进一步发生的卵巢外淋巴瘤病变时间与卵巢病变之间至少间隔几个月。参照该诊断标准，本例患者属于继发性DLBCL。

卵巢中最常见的NHL类型是DLBCL，Burkitt’s和滤泡性淋巴瘤[4]。DLBCL属于NHL中最常见的一种类型。DLBCL具有很强的个体差异，在临床特点、治疗效果和预后方面都变化很大。因卵巢DLBCL尚无特异的临床表现及检验检查指标，该疾病的诊断目前主要通过病理学检查。肉眼观察大体标本，肿瘤通常很大，光滑，柔软且易碎。它的颜色经常被报道为淡灰色[5]。这与本例患者报道的肿瘤形态相似，肿瘤大小为15.0 cm×10 cm，色灰白。Blum、Lu等[6-7]发现卵巢恶性淋巴瘤中的B淋巴细胞表达Bcl-6，CD10，CD19，CD20，CD22和CD79a，Ki67表现高增殖活性。因此结合该患者免疫组化结果，符合DLBCL的免疫表型。

卵巢恶性淋巴瘤的治疗较为复杂，临床上主要采用以手术治疗为主，结合术后化疗、生物靶向治疗和放疗的疗法。因术前不容易诊断，易与晚期卵巢癌混淆，手术分期现仍依照原发性卵巢恶性肿瘤的手术分期，准确分期并给予相应手术范围与患者良好预后密切相关。卵巢DLBCL化疗方案多采用恶性淋巴瘤的R-CHOP化疗方案。使用这种方案，大约60%-70%的患者治愈了疾病。然而，因DLBCL的异质性，大约30%-40%的患者会复发，或者在一小部分患者的亚群中，R-CHOP治疗无效[8]。因临床病例较少，术后辅助放疗的效果需在今后临床研究中进一步确定。该患者行肿瘤细胞减灭术后，行6个CHOP化疗周期，虽CD20+，但因经济原因未使用针对CD20 的单克隆抗体，即利妥昔单抗。

DLBCL预后受其组织学类型和表型、肿瘤分期，满意的肿瘤细胞切除术以及化疗方案影响[9]。研究表明，原发性淋巴结外淋巴瘤的侵袭性较差，与继发性恶性淋巴瘤相比，5年生存率为80%，而继发性恶性淋巴瘤的5年生存率仅为33%[10]。因根据DLBCL临床特征进行预后分析受限，现很多研究已转向分子因素。基因表达谱分析区分DLBCL中对预后有利的生发中心B细胞(GCB)特征、对预后不利的活化B细胞(ABC)特征和中间不可分类的特征[11-12]。GCB 亚型患者通常比 ABC 亚型患者预后更好。此外，下一代测序(NGS)最近发现了MYD/CD79B(MCD亚型)、BCL6/NOTCH2(BN2亚型)、NOTCH1(N1亚型)或EZH2/BCL2(EZB亚型)中共同发生的点突变或重排的亚型[13]。与其他ABC淋巴瘤相比，MCD和N1亚型的无进展生存期和总生存期明显更差，而BN2亚型(主要来自ABC)预后有利。此外，多项研究报告，同时重排MYC和BCL2和/或BCL6基因的高级别B细胞淋巴瘤预后不良[14-15]。此外，免疫组化同时表达MYC和BCL2(称为“双重表达者”)的DLBCL与较差的预后相关[16-17]。

本例患者同时合并阑尾广基锯齿状腺瘤(sessile serrated adenoma,SSA)，SSA是近年逐渐认识的一种多发于结直肠的癌前病变，发生于阑尾者国内外罕见报道。SSA是一种锯齿状病变的息肉，伴有上皮异型增生。有文献报导了一例SSA 病例，该病例在2.5年内没有显示出显着的形态变化，但最终在短短13个月内进展为晚期癌症[18]。目前认为结直肠癌可通过3种不同的通路：腺瘤到癌的通路(约占癌症的50%-70%)；通过突变体“林奇综合征”通路(3%-5%)；以及最近发现的锯齿状通路(30%-35%)。SSA是通过锯齿状通路导致癌症发展的前体病变[19]。整体切除SSA病变需仔细检查边界，黏膜下注射染料溶液(对于较大的病变)并且给予病变周围正常组织的去除，可以确保完全根除这些病变。阑尾SSA缺乏典型临床表现，仅表现肉眼观的增粗，多漏诊。该患者即为行肿瘤分期手术术后意外发现阑尾广基锯齿状腺瘤。