尿酸、NLR、及A/G对结直肠癌诊断的应用价值分析

王 荟,费秉元,孙 鸽,姜金兰,金洪永*,纳 涛

(1.吉林大学中日联谊医院，吉林 长春130033;2.吉林大学第二医院，吉林 长春130041; 3.中国食品药品检定研究院，北京100000)

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是一种发病率及死亡率均较高的恶性疾病。据我国癌症中心公布的数据显示[1]，2015年全国范围内CRC发病数为38.8万例，死亡数为18.7万例。研究证实早期治疗可显著提高患者术后生存率。结直肠疾病多遵循由腺瘤发展到癌的演变规律，此过程可长达10-15年，为早期识别CRC并进行干预提供了一个重要的“窗口期”[2-3]。因此如何早期识别CRC则成为了一个具有重要意义的问题。

内镜检查是早期诊断最有效的手段，“病理结果”则是临床诊断的金标准[4]。因此，指南建议对于有一级亲属家族史等高危因素的人群40岁开始接受内镜筛查，一般风险者则推荐50岁开始[4-5]。目前我国尚未建立起完善的CRC筛查体系[6]，仅上海、广州、武汉等个别城市曾开展过相关工作[7-9]。同时因对筛查重要程度的认识不足、检查费用及风险等一系列问题，大众自发进行检查的比例低。因此在CRC的诊断中，迫切需要便捷、有效的指标来弥补这一实际不足。

肿瘤的发展过程中，机体的代谢及免疫异常致使相关指标出现波动。虽此类指标非肿瘤标志指标，但近年来不断有研究证实其与肿瘤活动密切相关[10-12]，例如尿酸、白球比(A/G)、中性粒-淋巴细胞比值(NLR)、双阴性T淋巴细胞(DNT)等，部分甚至在肿瘤发生早期即可产生变化，具有良好的疾病诊断价值。因此，本文选取了尿酸、NLR、A/G这3个与代谢、免疫息息相关的常见指标，就其在CRC诊断中的应用价值进一步展开综述。

1 尿酸对于CRC诊断的应用价值

尿酸是嘌呤核苷的终末代谢产物。早在1981年，Ames等人[13]就曾提出假设，认为尿酸升高代表人体对过度氧化应激的一种自身调节与适应。氧化应激反应可导致DNA链发生断裂、点突变、畸变等一系列负性改变[14]，增加肿瘤发生风险。尿酸可清除氧自由基，对机体具有保护作用[13]，但同时尿酸相关的慢性炎症反应却又可加速肿瘤进展[15-16]。因此，尿酸对肿瘤发展是有“双面”作用的。目前研究表明，高尿酸血症对肿瘤的发生是具有促进作的，其严重程度甚至可以预测肿瘤的发展和死亡[16]。Yan,S.等人[17]荟萃分析结果显示尿酸水平是肿瘤发生及死亡的危险因素。因此，尿酸有望成为检测肿瘤性疾病的提示因子。

就结直肠疾病而言，研究证实息肉、CRC均可影响尿酸水平：袁萍等人[18]及陈长喜等人[19]的研究表明结肠息肉患者尿酸水平较检查无异常者显著升高；Kim,H.J.等人[20]的研究提示尿酸是代谢综合征相关结直肠腺瘤的危险因素；此外，Yang,J.等人[21]对中国地区患者尿酸水平与肿瘤的关系进行研究，发现尿酸水平与消化道肿瘤的发生率及死亡率之间呈正相关。Mi,N.等人[22]在2006年至2010年间，对来自英国的444462参与者进行平均长达6.6年的随访，共诊断CRC患者2888例，对全部参与者进行尿酸水平及发病风险的校正分析，结果显示尿酸水平与结直肠癌风险呈“U型关系”，在女性患者中尿酸水平与直肠癌发生风险呈正相关。

尿酸水平除与CRC的发生相关外，对预后也可产生影响:付蕾等人[23]的研究显示在COX单因素分析中，CRC患者术前尿酸水平与患者术后的无病生存期相关，多因素分析更进一步证实了尿酸是可以影响CRC患者无病生存期的独立危险因素。

通过上述研究足以证明结直肠的病理性变化可影响尿酸水平。但卢蕾等人[12]将尿酸纳入CRC的鉴别诊断研究中，结果却与预期出现一定偏差：结果显示在瘤变组与息肉组之间，尿酸水平的差异无统计学意义，同时癌变组尿酸水平更是出现了低于息肉组的结果。根据以往报道，在肿瘤性疾病中，随着细胞的增殖及坏死、分解，尿酸水平常升高，尤以化疗后升高最为明显[24]。分析该研究中出现此种差异的原因，研究者设想可能是初期肿瘤细胞数目较少且血供充分，细胞坏死较少，所以导致此种“翻转”的结果[12]。而在李莹莹等人[25]的研究中结果与预期较为相符，息肉组、瘤变组、癌变组3组进行组间比较，尿酸水平为癌变组最高、息肉组最低，差异具有统计学意义，两两比较发现息肉组与癌变组之间的尿酸差异同样具有统计学意义。

综合上述，我们考虑尿酸与肿瘤性疾病的发生发展具有相关性，为CRC的潜在诊断因子，但尿酸水平变化可能受多种因素的综合影响[24-26]。息肉、瘤变、癌变发生时，尿酸都可能呈升高状态，差异性或在于升高幅度不同，就目前研究结果而言，这种升高幅度的差异并不足以说明尿酸水平变化可以单独为诊断结直肠良、恶性疾病的提供依据，因其灵敏度、特异性尚无法满足要求，而当将尿酸与A/G、NLR等其他指标合并成联合诊断因子时，尿酸对于结直肠疾病的诊断的精确性增强[12]。因此可将尿酸与其他实验室常见指标结合进行联合诊断，以加强尿酸这一常规指标对于CRC的诊断效能。

2 NLR对于CRC诊断的应用价值

NLR可反映全身性炎症的的指标之一，已被证明与CRC、肝癌、胃癌、食管癌、肾上腺皮质癌以及鼻咽癌等多种肿瘤的预后相关[27-29]，肿瘤患者NLR常增高。肿瘤细胞可释放集落刺激因子等刺激中性粒细胞升高，中性粒细胞产生的各种细胞因子可利于肿瘤细胞的增殖及转移，并促进肿瘤微环境形成；淋巴细胞为肿瘤杀伤性细胞，肿瘤患者体内淋巴细胞低于常人[30-31]。

Gülben,K等人[32]的研究回顾性的收集了219例接受根治术治疗的CRC患者术前的NLR数据，结合解剖位置及TNM分期等进行分析后发现，NLR是CRC患者术后总生存率的独立预测因子，可对预后较差患者进行识别。Inamoto,S.等人[33]的研究及Malietzis,G.等人[34]就NLR是否可影响CRC患者长期预后影响所做的荟萃分析也得出了相同的结论，随着对NLR研究的深入，研究者们发现，NLR不仅对CRC具有预后的提示作用，同时也可作为结直肠息肉与CRC诊断鉴别的提示因子。

陈万臣等人[35]的实验通过对不同组别参与者的NLR数据进行分析，发现CRC组患者的NLR值最高为4.84±2.43，正常对照组最低为1.51±0.90，CRC组、息肉组及正常对照组之间两两比较，差异均具有统计学意义。该实验进一步分析了NLR对结直肠良恶性疾病诊断鉴别的敏感性、特异性、准确性分别为70.00%、69.81%、69.94%，所以NLR是一个具有良好诊断应用价值的指标。同时，施媛等人[36]的研究也对NLR的鉴别诊断价值给予了肯定：实验共纳入了息肉患者422例，经病理检查后确诊癌变者56例，分组后析发现癌变组NLR值较非癌变组高，差异具有统计学意义。值得一提的是，该实验同时将尿酸水平也纳入分析，结果与前文所述相符，即癌变组患者尿酸水平高于非癌变组。

除国内的研究，许多国外研究对NLR的诊断价值也给予了肯定。Peng,H.X.等人的研究[37]分别纳入了559例Ⅰ、Ⅱ期CRC患者及559名健康者，数据分析显示，NLR不仅可单独诊断CRC，且其诊断疗效优于血小板-淋巴细胞比值(PLR)及癌胚抗原(CEA)，充分肯定了NLR的对CRC的诊断意义。Stojkovic Lalosevic,M.等人的研究[38]也得出了同样的结论。

通过上述实验结果，我们认为以NLR为代表的炎症相关指标可在一定程度上对CRC起到提示作用，有潜力成为诊断因[39-40]。

3 A/G及联合诊断因子对于CRC诊断的应用价值

A/G是可综合体现机体营养及免疫状态的指标。CRC患者因自身高消耗，往往白蛋白(ALB)会降低，术前ALB水平也将影响预后，这一点在许多研究中已得到证实[24,26]。球蛋白(GLB)主要包括各类免疫蛋白、糖蛋白等，肿瘤患者GLB常升高。所以肿瘤患者A/G多“倒置”。A/G也是可影响食管癌、宫颈癌、胃癌、肺癌以及CRC等多种疾病预后的指标之一[41-43]。李在峰等人[44]通过对直肠癌患者及健康者的A/G数据对比，发现肿瘤患者A/G低于健康者，并通过COX单因素分析证实低A/G可对肿瘤患者术后5年平均生存期产生影响。

目前关于A/G对CRC诊断效能的研究较少，因A/G受肾肝功能、近期营养状态等[45]多种因素影响，波动性较大。在李莹莹等人[25]在研究中将癌变组、瘤变组及息肉组3组进行比较时，A/G的差异具有统计学意义，两两比较时息肉组与癌变组的差异具有统计学意义，而息肉组与瘤变组的差异无意义。但在卢蕾等人[12]的研究中A/G的差异在息肉组与癌变组、息肉组与瘤变组间均具有统计学意义，表明A/G息肉发生上皮内瘤变时或即可提示作用。因此，A/G较尿酸、NLR而言，其对于结直肠异常状态的提示作用或较尿酸、NLR可更早出现，但这种提示作用在结直肠疾病患者中是普遍存在的还是仅是上述实验人群的特殊情况尚需大量研究证实。

虽然对A/G这一指标是否可单独用于CRC诊断无法确定，但A/G可联合其他指标对CRC进行有效诊断已得到证实。卢蕾等人[12]的研究中将尿酸、NLR及A/G同时纳入logistic回归模型进行联合诊断，并随机抽取2018年的患者利用该模型的进行诊断，模型诊断结果与病理结果一致。

综上所述，尿酸、NLR及A/G均对结直肠良恶性疾病的鉴别具有一定诊断作用。且以上三个指标间或与CEA等其他具有肿瘤诊断效能的因子拟合进行CRC诊断时，其灵敏度及准确性均优于单一指标[12,25,37,46]。例如，吕智豪等人[47]将CEA与NLR联合应用，发现拟合后可更好的提示直肠是否发生远处转移。此外，在陈万臣等人[35]的研究中也证明了联合诊断因子的诊断敏感性及特异性较单一指标更高：NLR、PLR、RDW分别用于CRC诊断时各个指标的敏感性、特异性及准确性均为70%左右，仅PLR的诊断特异性较高可达77.35%，但当3个指标联合诊断时，诊断效能得到极大提高——敏感性为90.83%，特异性为84.90%，准确性为89.01%。

4 总结与展望

经过上述分析，我们认为常规实验室指标具有诊断CRC的潜在应用价值。尿酸、NLR、PLR、A/G或CEA等指标，均已被研究证实与CRC的发生之间具有相关性[37,48-50]。若能够利用常规实验室指标进行拟合，寻找到最优的联合诊断因子，无疑将会提高CRC诊断率，进行早期干预，从而提高CRC患者预后[2-3,51]。

作者简介：王荟，硕士研究生;费秉元，博士研究生;姜金兰，博士生导师;金洪永，副教授、硕士研究生导师。纳涛，副研究员。