小剂量泼尼松联合他克莫司治疗老年IgA肾病疗效观察

孙晓莉,郭永兵

(濮阳市安阳地区医院肾病风湿科,河南 安阳 455000)

IgA肾病是一种表现为IgA沉积于肾小球系膜区所导致的慢性肾小球肾炎，占我国原发性肾小球肾炎的30%～40%，是导致慢性肾衰竭的首位病因[1]。IgA肾病发病原因复杂，其中衰老是IgA肾病进展为终末期肾病的高风险因素。有调查显示，老年人群患IgA肾病总数呈增长趋势，且整体预后较差[2]。有研究发现，转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、可溶性转铁蛋白受体(soluble transferrin receptor，sTfR)与IgA肾病病情进展及患者预后密切相关[3-4]。糖皮质激素是治疗IgA肾病的常用药物，但长期大剂量应用糖皮质激素不良反应较多[5]。他克莫司为新型免疫抑制剂，具有调节T细胞功能和抑制炎症因子作用，但目前关于他克莫司联合小剂量泼尼松治疗IgA肾病的研究较少。基于此，本研究观察了小剂量泼尼松联合他克莫司治疗老年IgA肾病的疗效及对血清中TGF-β1、sTfR水平的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2020年3月至2021年1月在濮阳市安阳地区医院就诊的老年IgA肾病患者为研究对象。病例纳入标准：(1)年龄≥60岁；(2)符合IgA肾病诊断标准[6]，且经肾穿刺活检证实；(3)近6个月内未使用免疫抑制剂、糖皮质激素治疗；(4)患者自愿参与本次研究且签署知情同意书。排除标准：(1)类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等所致 IgA肾病；(2)合并严重脏器功能异常、血液系统及免疫系统疾病者；(3)对本研究药物过敏者；(4)患有严重感染、恶性肿瘤者；(5)患有精神性疾病及治疗依从性低者。本研究共纳入94例老年IgA肾病患者，采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组47例。对照组：男22例，女25例；年龄60～75(65.95±5.20)岁；病程5个月～3 a，平均(1.56±0.43) a；Lee分级Ⅱ级24例，Ⅲ级23例。观察组：男21例，女26例；年龄60～75(66.23±5.10)岁;病程6个月～3 a，平均(1.61±0.50) a；Lee分级Ⅱ级22例，Ⅲ级25例。2组患者的性别、年龄、病程及Lee分级比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法患者入院后均予以血管紧张素受体阻断剂降压治疗，首选缬沙坦(北京诺华制药有限公司，国药准字H20040217)160 mg ·d-1，患者不耐受可减至80 mg ·d-1或停用。降压效果不理想者可加用利尿剂、二氢吡啶类钙离子拮抗剂等降压药物，控制目标血压在125/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以下。在此基础上，对照组患者口服泼尼松(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207) 60 mg，每日1次，连续服用8周后改为0.2 mg·kg-1·d-1维持剂量，继续服用6个月。观察组患者口服他克莫司和小剂量泼尼松进行治疗，他克莫司(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20084386) 初始剂量4～5 mg·kg-1·d-1，分2次口服，服用8周后缓慢减量至2～3 mg·kg-1·d-1；泼尼松(上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020675)15～25 mg，每日1次，连续服用8周后减为0.1 mg·kg-1·d-1维持剂量，服用6个月。

1.3 观察指标(1)临床疗效：治疗8个月后评估2组患者的临床疗效。治愈：肾功能正常，24 h尿蛋白定量(24-hour urinary protein quantity，24 h UTP)<0.2 g；显效：与治疗前比较，24 h UTP降幅>50%，血肌酐(serum creatinie,Scr)恢复正常或降幅≥20%；有效：与治疗前比较，24 h UTP降幅30%～50%，Scr不变或降幅<20%；无效：未达到上述标准。总有效率=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。(2)肾功能指标：分别于治疗前和治疗8个月后采集2组患者外周静脉血5 mL，使用DXC800型全自动生物化学分析仪(美国Beckman Coulter公司)测定Scr、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)水平，根据 MDRD公式[7]计算估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。分别于治疗前和治疗8个月后收集2组患者24 h尿液，采用比色法测定24 h UTP。(3)血清TGF-β1和sTfR水平：取上述采集血液3 mL，3 000 r·min-1离心30 min，取血清，采用酶联免疫法测定血清中TGF-β1、sTfR水平，检测试剂盒均购自南京建成生物研究所，严格按照试剂盒说明书进行操作。

2 结果

2.1 2组患者治疗效果比较结果见表1。观察组患者的治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=24.821,P<0.05)。

表1 2组患者治疗效果比较

2.2 2组患者肾功能指标比较结果见表2。治疗前2组患者的Scr、BUN水平及24 h UTP、eGFR比较差异均无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗后的Scr、BUN水平及24 h UTP显著低于治疗前，eGFR显著高于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后,观察组患者的Scr、BUN水平及24 h UTP显著低于对照组，eGFR显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表2 2组患者治疗前后肾功能指标比较

2.3 2组患者血清中TGF-β1、sTfR水平比较结果见表3。治疗前2组患者血清中TGF-β1、sTfR水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗后血清中TGF-β1、sTfR水平显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，观察组患者血清中TGF-β1、sTfR水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 2组患者治疗前后血清中TGF-β1、sTfR水平比较

3 讨论

IgA肾病为常见原发性肾小球疾病，通常表现为反复发作性血尿和不同程度蛋白尿，常伴水肿、高血压及腰背酸痛等症状。IgA肾病整体预后较好，但仍有15%～40%患者进展为终末期肾病[8]。目前，IgA肾病尚缺乏特效药物，糖皮质激素是治疗该病的最常用药物，可抑制局部炎症反应，降低蛋白尿，但单纯使用糖皮质激素易产生依赖或抵抗，且存在不良反应较多、停药后复发率较高、未能延缓肾功能衰竭进展等局限性[9]，故常与免疫抑制剂联合使用。循证研究证实，糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗IgA肾病降蛋白尿效果明显，且能保护肾功能，改善患者预后[10]。

本研究使用小剂量泼尼松联合他克莫司治疗老年IgA肾病，结果显示，观察组患者的治疗总有效率显著高于对照组；2组患者治疗后Scr、BUN水平及24 h UTP显著低于治疗前，eGFR显著高于治疗前；且观察组患者治疗后Scr、BUN水平及24 h UTP显著低于对照组，eGFR显著高于对照组。该结果提示，小剂量泼尼松联合他克莫司治疗老年IgA肾病可显著提高临床治疗有效率，降低蛋白尿，并保护患者肾功能，与文献[11-12]报道结果一致。泼尼松是临床中常用的糖皮质激素，其可有效抑制IgA肾病患者机体细胞和体液免疫应答，减少炎症因子释放；同时还能降低毛细血管壁与细胞膜的通透性，减少细胞内炎症因子渗出，拮抗炎症反应，从而缓解蛋白尿。但长期激素治疗易导致患者对激素抵抗，使治疗有效性下降。他克莫司为新型强效免疫抑制剂，其主要作用于T淋巴细胞，可与细胞内他克莫司结合蛋白特异性结合成复合物，阻断钙调神经磷酸酶去磷酸过程，最终抑制T淋巴细胞特异性转录因子的启动、增殖和分泌炎症因子功能[13]。已有较多研究报道他克莫司治疗IgA肾病可有效降低尿蛋白，在小剂量泼尼松基础上加用他克莫司，能更全面抑制炎症因子释放，缓解蛋白尿，改善肾功能[12-13]。

TGF-β1、sTfR在IgA肾病的发病和转归中均起重要作用。TGF-β1在肾脏主要表达于肾小球、肾小管和肾间质，可通过促进肾小球细胞外基质(extracellular matrix，ECM)合成、抑制ECM降解酶合成及降低其活性、诱导肾小管上皮细胞凋亡等多种途径，促进肾小管间质纤维化进展[14]。sTfR为跨膜蛋白，在IgA肾病患者中其表达显著升高，随着IgA肾病病理分级的增高，sTfR表达量上升，sTfR上调可能参与了IgA 肾病纤维化及炎症反应[15]。本研究结果显示，2组患者治疗后血清中TGF-β1、sTfR水平均显著低于治疗前，且治疗后观察组患者血清中TGF-β1、sTfR水平显著低于对照组；说明小剂量泼尼松联合他克莫司治疗老年IgA肾病可下调血清中TGF-β1、sTfR水平。可能的原因为，小剂量泼尼松联合他克莫司通过抑制系膜细胞基质增生和抑制机体免疫应答，减轻肾脏局部炎症反应，减缓和修复肾小球损伤，延缓肾小管间质纤维化，进而改善患者肾功能。

综上所述，小剂量泼尼松联合他克莫司可有效降低老年IgA肾病患者尿蛋白，改善患者肾功能，提高临床疗效，值得临床推广。