滋肾生血方对维持性血液透析肾性贫血的疗效及对铁代谢、血脂的影响*

河北中医学院第一附属医院

武晓妹 董叶朋 何宇川 张 宇 赵 青 王 刚(石家庄 050011)

提要 目的：探究滋肾生血方治疗维持性血液透析(MHD)肾性贫血(RA)的疗效以及对铁调素、血脂等指标的影响。方法：将80例MHD肾性贫血患者按随机数字表法分为中药组(40例)和西药组(40例)，西药组在常规治疗基础上给予重组人促红素注射液(EPO)注射，中药组在西药组基础上加服滋肾生血方，疗程为8周。比较2组总有效率及贫血指标[血红蛋白(Hb)、红细胞压积(HCT)]、铁代谢指标[血清铁蛋白(SF)、转铁蛋白饱和度(TSAT)、铁调素(Hep)]、血脂指标[甘油三酯 ( TG)、总胆固醇 (TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]、肝功能、肾功能的差异。结果：中药组总有效率为89.47%(34/38)显著高于对照组的 76.92%(30/39)，P<0.05。治疗前2组中医证候积分差异均无显著性(P>0.05)；治疗后中药组中医证候积分显著低于西药组(P<0.05)。治疗前2组间各项指标水平差异均无显著性(P>0.05)；2 组治疗8周后TG、TC、LDL-C、Hep均降低，Hb、HCT、TSAT均升高，且中药组各项指标改善情况优于西药组 (P<0.05) ；2组肝肾功能治疗前后未见明显变化。结论：滋肾生血方联合促红素治疗MHD肾性贫血患者临床疗效确切，在改善铁代谢，调节血脂方面较单纯使用促红素更有优势，能更好的改善患者的临床症状，提高生存质量。

维持性血液透析(MHD)是终末期肾脏病(ESRD)患者延长生存时间最重要的干预手段，血液透析会清除患者体内部分毒素、水液的蓄积，短时间内改善患者临床症状，但长期慢性肾脏病(CKD)所带来的若干并发症如肾性贫血(RA)、脂质代谢紊乱等会影响患者的治疗效果及生存质量。RA的发生主要认为与促红细胞生成素生成不足和铁代谢紊乱有关，研究发现脂质代谢紊乱通过破坏肾功能及引发炎症反应两方面也参与了RA的发生[1]。目前临床上主要予注射促红细胞生成刺激剂治疗RA，一方面长时间使用促红细胞生成刺激剂会出现血液黏稠度增加，血栓形成等副作用，增加心血管不良事件发生率，同时其疗效受到微炎症状态、重组人促红素注射液(EPO)抵抗等影响[2]，具有一定局限性。根据多年临床实践中西医结合治疗MHD患者RA优势明显，一方面滋肾生血方可以一定程度上减轻EPO带来的不良反应，一方面从患者肾精亏损，浊毒内生的病机出发，填精补髓、降浊解毒，改善血液微环境。笔者以应用此方为基础观察并研究其对MHD患者贫血的疗效及对血脂、铁代谢等指标的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年10月至2020年5月就诊于河北省中医院肾病科门诊及病房的80例MHD肾性贫血患者为研究对象，按随机数字表法将其分为中药组与西药组，每组各40例。(1)中药组男25例，女15例；平均年龄(39.97±6.53)岁；平均透析时间(19.68±7.26)月；原发病：慢性肾小球性肾炎20例，糖尿病肾病9例，高血压肾损害6例，慢性间质性肾炎4例，多囊肾1例。(2)西药组男21例，女19例；平均年龄(41.85±7.77)岁；平均透析时间(19.79±7.76)月；原发病：慢性肾小球肾炎18例，糖尿病肾病8例，高血压肾损害9例，慢性间质性肾炎4例，多囊肾1例。经统计学分析，2组患者在年龄、性别、透析时间、原发病等方面具有可比性(P>0.05)，可进行对照研究。本研究经河北省中医院医学伦理委员会批准(伦理编号：2019-KY-140)，所有患者均签署知情同意书。

1.2 纳入、排除及脱落标准

1.2.1 纳入标准：(1)年龄在20～60岁之间；(2)西医诊断参考《2012年KDIGO指南》[3]CKD 5期，即eGFR(估算肾小球过滤率)<15 mL/( min·1.73 m2) ，同时需行MHD治疗(透析时间>6个月)；(3) 血红蛋白(Hb)在70～110 g/L；(4)中医辨证参照《中药新药研究指导原则》[4]肾精亏损，浊毒内生证。主症：眼睑、指甲苍白，心悸头晕，腰膝痠耎，倦怠乏力。次症：面色晦黯，恶心呕吐，肢体困重。舌脉：舌质黯淡、苔白或厚腻，脉沉细或细涩。主症3项及次症1项，结合舌脉即可诊断；(5)签署知情同意书；(6)病情平稳。

1.2.2 排除标准：(1)口服罗沙司他、使用静脉铁剂或反复输血者；(2)哺乳或妊娠期妇女；(3)近1月内合并未能控制的严重疾病：如肿瘤、反复发作的感染、出血、严重过敏、心脑血管疾病等；(4)有反复的电解质紊乱如：高钾血症等，未能纠正者；(5)精神病等配合不佳的患者。

1.2.3 脱落标准：(1)患者中途主动退出者；(2)入组患者依从性较差或发生严重不良事件者；(3)脱落病例数不超过总例数20%。

1.3 治疗方法 2组均予基础治疗加对症治疗。

1.3.1 西药组：在此基础上予重组人促红素注射液(环尔博，北京四环生物制药有限公司，国药准字S20083023)静脉注射(3 000～10 000)IU/d，且根据Hb上升情况调整使用剂量；给予琥珀酸亚铁片(速力菲，金陵药业股份有限公司，国药准字H10930005)餐后口服，0.2 g，日2次，同时按需给予叶酸片、维生素B12、维生素C口服。

1.3.2 中药组：在西药组治疗基础上给予滋肾生血方中药口服，药物组成如下：熟地黄12 g，鹿角胶10 g，当归15 g，黄芪20 g，阿胶10 g，生大黄6 g，苍术12 g，水蛭粉3 g。服用方法：神威配方颗粒，每日1剂，早晚冲服(冲服用水量视患者水肿情况而定)，疗程8周。

1.4 观察指标 观察比较2组的治疗有效率及治疗前后的中医证候积分、Hb、红细胞压积(HCT)、血清铁蛋白(SF)、转铁蛋白饱和度(TSAT)、铁调素(Hep)、甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)。

1.5 疗效判定标准 参考《中药新药临床研究指导原则》[3]制定MHD肾性贫血患者肾精亏虚、浊毒内生证的中医证候分级量化表，比较2组治疗后患者的证候效果。标准评定为临床显效、有效及无效。(1)显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；(2)有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%；(3)无效：中医临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

最终中药组完成治疗38例(脱落2例)，西药组完成39例(脱落1例)。

2.1 2组临床总有效率情况 治疗8周后，中药组总有效率89.47%，西药组总有效率76.92%，中药组总有效率优于对照组(P<0.05)。详见表1。

2.2 2组中医证候积分情况比较 治疗前2组中医证候积分差异均无显著性(P>0.05)，治疗8周后中药组中医证候积分显著低于西药组(P<0.05)。详见表2。

表2 2组中医证候积分值比较 分)

2.3 2组血常规及铁代谢指标情况比较 治疗前2组 Hb、HCT、SF、TSAT、Hep水平差异均无显著性(P>0.05)。治疗8周后中药组 Hb、HCT、TSAT 水平均高于西药组(P<0.05),治疗后中药组Hep水平显著低于西药组(P<0.05)，西药组治疗后TSAT、Hep较治疗前差异无显著性(P>0.05)，2组治疗后SF均有所下降，且中药组优于西药组(P<0.05)。详见表3。

表3 2组治疗前后贫血及铁代谢指标比较

2.4 2组血脂情况比较 治疗前2组TG、TC、LDL-C 水平差异均无显著性(P>0.05)，治疗8周后2组患者TG、TC、LDL-C均较前降低(P<0.05) ，且中药组血脂指标改善情况优于西药组(P<0.05)。详见表4。

表4 2组治疗前后血脂情况比较

2.5 安全性指标 治疗前后2组肝功能、肾功能比较均未见明显变化。

3 讨论

肾性贫血(RA)是维持性血液透析(MHD)患者常见的并发症，既影响MHD患者的治疗效果，还是增加心脑血管事件的独立危险因素。EPO是治疗RA的一线用药，但长期应用EPO出现的药物安全性问题(如高血压、血液黏稠度增加、血栓形成等)、部分患者出现的EPO抵抗等都导致了RA的治疗达标率不理想[2]。

中医学无RA的病名，临床上患者以气短乏力、唇甲色淡、面色晦黯为主要症状，故将其归为“虚劳”“血劳”等范畴，中医认为，精血同源，精可化血，《诸病源候论·虚劳精血出候》中便提到“肾藏精，精者，血之所成也”，即肾精乃生血之本，若肾精亏虚则气血生化无源，浊毒作为慢性肾脏病(CKD)进展过程中的致病因素及病理产物，使得病情缠绵难愈[5]。滋肾生血方是河北省中医院肾病科治疗RA的效验方，具有滋肾填精、解毒降浊的功效[6]。方中重用熟地黄填精益髓、滋阴养血，鹿角胶益肾强精、壮阳活血，取“善补阴者阳中求阴”之意，两者滋肾填精、培元固本共为君药；现代药理研究显示熟地黄、鹿角胶可有效增强骨髓造血功能，增强肌体免疫力。臣以补血上品之阿胶，可滋阴补血、止血，养血活血之当归，补气行血之黄芪，后2药取当归补血汤补气以生血之意；现代药理研究证实黄芪-当归合用除改善贫血还可通过影响血清中血脂含量、降低血液黏度，调节脂质代谢[7]；三药合用一方面补血活血，补而不滞，一方面行血摄血，行而不伤;另实验研究证实黄芪有EPO样作用，可刺激造血干细胞增殖与分化，增加外周血细胞数量[8]，当归多糖还能够抑制血清铁调素(Hep)的分泌，提高血清铁含量，为血液的生成提供充足的造血原料[9]。苍术、大黄、水蛭为佐药，苍术健脾燥湿，大黄破血化瘀、泻浊解毒，水蛭通络化瘀，三药合用祛湿泻浊、化瘀通络；现代药理研究显示苍术、大黄有抑菌抗炎作用，两药合用可改善血透患者长期存在的微炎症状态，此外实验研究示大黄素通过抑制炎症反应可调节血脂，改善血液黏稠状态[10]。全方攻补兼施，共奏益肾填精、生血化浊之功效。

本研究入组的患者除了Hb、HCT的降低，还伴随Hep的升高，证实了RA与Hep表达上调有关。同时本研究入组患者存在高血清铁蛋白-低血红蛋白，揭示了透析病人体内铁储存充足，铁利用障碍这一问题，其机制推测与患者长期透析诱发的微炎症状态及Hep水平较高引起的铁代谢紊乱相关，Hep是肝脏合成的一种蛋白，通过与铁转运蛋白结合发挥其功能，对反映肌体功能性铁缺乏有重要意义，弥补了临床常用铁缺乏指标的不足(SF反映肌体铁储备能力，TSAT反映肌体铁转运能力)[11-12]。经滋肾生血方治疗后中药组SF的降低，考虑与该方提高体内储存铁的利用有关，且推测与下调MHD患者血脂指标，进而改善患者体内微炎症状态有关。综上，中药组患者经重组人红细胞生成刺激剂联合滋肾生血方干预治疗后，相较于西药组单纯使用西药治疗，在改善铁代谢-提高体内铁利用方面，效果更为明显。

MHD患者常常并发脂质代谢异常,其机制可能为：(1)过度纠正贫血(Hb>130 g/L)使得血液黏稠度增加；(2)常规血液透析无法有效清除微蛋白球等大分子物质，脂质及部分毒素无法正常代谢，引发脂质代谢紊乱及微炎症状态[13-14]；(3)长期血液透析加肝素抗凝处理致大量蛋白酶消耗丢失，容易诱发脂质代谢紊乱[15]。研究发现[16]RA与血脂代谢紊乱有关，TC与 Hb存在正相关,LDL-C 与 Hb呈负相关,机制可能为脂质代谢紊乱通过引发微炎症及氧化应激，进而破坏肾功能，使肌酐清除率下降，血肌酐升高，进而发生贫血。另一项研究[17]证实Hb与血肌酐倍增呈线性相关。实验结果显示滋肾生血方治疗8周后Hb提高的同时，血脂相关指标(TG、TC、LDL-C)水平有明显的下调改善，可能与方中大黄、黄芪、当归等中药的调脂作用相关。因此早期干预调节血脂对于保护肾功能，改善终末期肾脏病(ESRD)伴RA患者至关重要。

综上，滋肾生血方联合EPO较单纯EPO可以更有效的减轻RA患者症状，提高RA治疗达标率，其机制可能是通过对Hep的干预，纠正了肌体铁代谢紊乱，从而促进红细胞的生成有关。同时观察到，通过滋肾生血方治疗患者血脂指标也有了改善，推测血脂与RA之间存在联系，但考虑此研究时间短、样本量小，二者间的确切关系及机制尚待进一步临床研究。