组蛋白甲基转移酶SETD2在肝组织中的缺陷导致脂质代谢异常及肝癌

【据Hepatology2021年5月报道】题：组蛋白甲基转移酶SETD2在肝组织中的缺陷导致脂质代谢异常及肝癌(作者Li XJ等)

组蛋白甲基转移酶 SETD2所催化的H3K36me3是从酵母到哺乳动物都保守的表观遗传修饰之一。SETD2可以抑制肿瘤发生且在多种癌症中频繁发生突变。来自武汉大学生命科学学院免疫与代谢前沿科学中心的Li等利用SETD2肝脏特异性敲除的小鼠模型发现，SETD2缺失可导致自发性肝癌。同时，在二乙基亚硝胺诱导的小鼠肝癌模型中，SETD2的缺失也显著增加肝肿瘤的数目及大小。机制分析发现，除了调控DNA损伤应答以外，SETD2还通过调节肝脂质代谢平衡来抑制肝癌的发生。而SETD2的缺失导致脂质外排相关基因上的H3K36me3的下调并抑制其基因表达，进而促使脂质的积累。在高脂饮食诱导的模型中，SETD2缺失进一步促进肝癌的发生。ChIP-seq分析揭示，SETD2的敲除通过促进脂质的积累诱导c-Jun/激活蛋白-1转录因子在肝脏中的激活。而c-Jun作为癌基因，可以通过抑制SETD2缺失小鼠体内的p53基因来促使肝癌的发生。

本研究揭示了SETD2在肝癌形成中的作用，并阐明了其通过调节脂质稳态和c-Jun/激活蛋白-1信号通路抑制肝癌的分子机制。

摘译自LI XJ, LI QL, JU LG, et al. Deficiency of Histone Methyltransferase SET Domain-Containing 2 in Liver Leads to Abnormal Lipid Metabolism and HCC[J]. Hepatology, 2021, 73(5): 1797-1815. DOI: 10.1002/hep.31594.