多发性肌炎或皮肌炎患者亚临床心脏受累的磁共振心肌分层应变特征及诊断价值

邓巧，余刘玉，徐源蔚，徐紫谦，李为昊，孙家瑜，陈玉成*

1.四川大学华西医院放射科，四川 成都 610041；2.川北医学院附属医院放射科，四川 南充 637001；3.四川大学华西医院心内科，四川 成都 610041；*通信作者 陈玉成 chenyucheng2003@126.com

特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathy，IIM）由一组罕见的异质性自身免疫性疾病组成，其常见亚型有多发性肌炎（polymyositis，PM）和皮肌炎（dermatomyositis，DM）[1-2]，IIM的发病率约为（5.4～21.5）/10万[3-4]。IIM患者以骨骼肌、皮肤等受累为主要临床表现，也可损害肺、肾脏、心脏等内脏，其中心脏不良事件是IIM患者死亡的主要危险因素[5]，然而，仅约10%的IIM患者有临床心脏受累症状，75%以上的患者为亚临床心脏受累[2]，临床对本病心脏受累早期诊断存在挑战。因此，早期发现IIM患者心脏异常非常重要。

心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）是临床评估心血管异常的重要无创方法，能为患者提供重要的预后信息[6-7]，基于常规磁共振电影成像的应变分析可以探测亚临床心功能受累患者心脏整体和局部运动功能[8-9]异常。形变配准算法（deformation registration algorithm，DRA）技术是在电影图像的基础上进行后处理，通过从像素到像素间追踪心肌在整个心动周期中的位移，其整体和分层应变分析有较好的复现性[10-11]。分层应变有助于了解左心室不同肌层受损情况，为临床早期诊断及干预心功能障碍提供有力依据，而亚临床心功能受累的IIM患者左心室分层应变特征尚不明确，有待进一步探索。因此，本文基于心脏磁共振DRA应变技术评估左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）保留的IIM患者左心室心肌分层应变特征，并探讨分层应变特征在IIM患者亚临床心脏损害中的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 前瞻性纳入2016年1月—2017年12月于四川大学华西医院确诊为既往无已知心血管疾病且射血分数保留的PM/DM患者37例（研究组），所有患者均符合欧洲神经肌肉中心研讨会的PM或DM纳入标准[12]。同时纳入37例年龄、性别和心血管危险因素（如高血压、糖尿病和吸烟）相匹配的健康志愿者作为对照，所有受检者均完成CMR。排除标准：患有已知心血管疾病（如冠心病、心肌病、先天性心脏病、瓣膜性心脏病等）史；临床心力衰竭或无症状LVEF降低（LVEF＜50%）的患者和志愿者；CMR过程中出现明显心律失常的受检者；有CMR禁忌证。本研究经本院伦理委员会批准（批号：2016355），所有受检者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用西门子Tim Trio 3.0T MR扫描仪，专用心脏32通道相控阵线圈。检查前对患者进行呼气末屏气训练，患者取仰卧位，结合呼吸及心电门控，扫描序列使用稳态自由进动电影成像，扫描方位：从心脏基底部到心尖的连续短轴位及2、3、4腔长轴位。电影序列主要扫描参数：视野320～340 mm，TR 3.4 ms，TE 1.3 ms，翻转角50°，矩阵256×144，层厚8 mm，时间分辨率42 ms。重建期相25。

1.3 图像后处理分析

1.3.1 常规心功能测量 常规心功能分析使用专业后处理软件Qmass 8.1。分别在心室收缩末期及舒张末期短轴电影图像上手动勾画左心室心肌内、外膜边界，乳头肌和肌小梁排除在外。软件自动计算左心室舒张末期容积、左心室收缩末期容积、LVEF、左心室心肌质量，左心室容积指数和心肌质量指数分别计算为左心室容积与体表面积的比值以及左心室心肌质量与体表面积的比值。

1.3.2 左心室心肌应变分析 将电影图像导入基于DRA原型应变分析的专用软件TrufiStrain 2.0（Siemens），分别在心室短轴基底、中部、心尖层面及4腔长轴图像上勾画心内外膜边界，软件自动追踪至整个心动周期。径向应变参数及周向应变参数在短轴位上获取，纵向应变参数在长轴位上获取，依据所占心肌比例的33.3%及66.6%两条线将心肌分为内膜下、中层、外膜下3层，分别获得3个方向的分层应变值（图1）；周向应变跨壁梯度（CSGendo-epi）计算为心肌内膜与外膜之间的应变差；纵向应变梯度（LSGbase-apex）计算为基底到心尖之间的应变差[10,13]。具体应变参数：整体径向应变（global radial strain，GRS）、整体周向应变（global circumferential strain，GCS）、整体纵向应变（global longitudinal strain，GLS），以及GRS、GCS、GLS对应内膜、中层、外膜应变（CS/RS/LSsub-endo/mid/sub-epi）、周向应变梯度（CSGendo-epi）、纵向应变梯度（LSGbase-apex）。

图1 心肌分层示意图。A：左心室内膜下心肌伪彩图；B：左心室中层心肌伪彩图；C：左心室外膜下心肌伪彩图

1.3.3 重复性验证 由2名具有3年以上心脏后处理经验的中级职称技师采用盲法进行测量。其中1名操作者对所有受检者图像进行图像后处理，间隔1个月左右在所有受检者中抽取20例进行组内重复性测量；另1名操作者对此20例受检者进行组间重复性测量。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0及MedCalc 13软件，正态分布的连续变量以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的连续变量以M（Q1，Q3）表示。计数资料以例（%）表示，采用χ2检验或Fisher精确概率法比较。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析整体应变和梯度应变参数对PM/DM的诊断效能。一致性检验以组内相关系数（ICC）及组间变异系数（COV）表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特点 37例患者中，PM 16例、DM 21例，其中男19例、女18例，年龄31～79岁，平均（48±13）岁。PM/DM患者的平均LVEF为（64.1±7.4）%。两组受检者年龄、体重指数、心率等差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。35例（95%）对称性四肢无力，24例（65%）患有皮疹，29例（54%）肌痛，14例（38%）吞咽困难，14例（38%）肺部纤维化。6例（16%）CMR延迟强化阳性。35例CMR检查时接受类固醇治疗，18例（49%）接受氨甲蝶呤治疗，10例（27%）和15例（41%）分别接受环磷酰胺和氯喹治疗。

表1 研究组与对照组一般资料比较（±s）

表1 研究组与对照组一般资料比较（±s）

项目研究组（n=37）对照组（n=37）t值P值年龄（岁） 48±13 48±13 0.120 0.905体重指数（kg/m2）22.8±3.0 23.1±2.9－0.4400.658收缩压（mmHg） 120.6±13.9 122.5±14.4 －0.552 0.583舒张压（mmHg）77.9±7.5 79.6±8.1－0.9130.364心率（次/min） 76.5±9.7 74.1±7.2 4.628 0.381

2.2 左心室常规功能及整体应变参数 研究组与对照组LVEDVi、左心室收缩末期容积指数、左心室心肌质量指数、LVEF比较，差异无统计学意义（P均＞0.05），研究组GRS、GCS和GLS绝对值低于对照组（P＜0.001），见表2。

表2 研究组与对照组常规功能参数及整体应变参数比较（±s）

表2 研究组与对照组常规功能参数及整体应变参数比较（±s）

注：LVEF为左心室射血分数，GRS为整体径向应变，GCS为左心室周向应变，GLS为左心室纵向应变

参数研究组（n=37）对照组（n=37）t值P值左心室舒张末期容积指数（ml/m2）76.7±13.1 71.7±10.8 1.178 0.185左心室收缩末期容积指27.3±7.7 25.6±7.6 1.009 0.753数（ml/m2）LVEF（%） 64.1±7.4 64.1±6.9 －0.031 0.975左心室心肌质 量 指 数48.7±9.4 48.8±8.3 0.969－0.039（g/m2）GRS（%） 35.6±9.9 40.4±9.0 －2.144 0.035 0.018 GLS（%） －13.7±2.2 －14.9±2.1 2.435 0.017 GCS（%）－16.5±2.9－17.9±2.2 2.432

2.3 左心室分层应变及应变梯度 研究组基底平面RSsub-endo显著低于对照组（P=0.015），而左心室中部、心尖层面的RSsub-endo以及3个层面的RSmid、RSepi差异无统计学意义（P＞0.05）。对于周向应变，研究组心室3个平面的CSsub-endo均低于对照组（P均＜0.05），而左心室3个平面的CSmid及CSepi差异均无统计学意义（P均＞0.05）。在纵向应变中，与对照组比较，研究组基底部LSsub-endo、LSmid、LSepi均较低（P均＜0.05）。而心室中部和心尖部的内膜下、中层、外膜下差异均无统计学意义（均P＞0.05）。研究组CSGendo-epi、LSGbase-apex低于对照组（P＜0.001），见表3。

表3 研究组与对照组各分层应变参数及应变梯度比较（±s）

表3 研究组与对照组各分层应变参数及应变梯度比较（±s）

注：RSsub-endo为内膜下径向应变，RSmid为中层径向应变，RSepi为外膜径向应变，CSsub-endo为内膜下周向应变，CSmid为中层周向应变，CSepi为周向外膜应变，LSsub-endo为内膜下纵向应变，LSmid为中层纵向应变，LSepi为外膜径向应变

参数研究组（n=37）对照组（n=37）t值P值心室基底层面分层应变RSsub-endo 28.0±10.1 33.8±9.6－2.493 0.015 RSmid 38.3±12.8 43.3±9.6－1.875 0.065 RSepi 41.2±13.3 46.4±9.9－1.891 0.063 CSsub-endo －17.3±3.9－20.8±2.4 4.575＜0.001 CSmid －16.5±3.3－17.6±2.0 1.725 0.090 CSepi －14.0±3.2－14.3±1.8 0.399 0.692 LSsub-endo －20.0±5.7－24.9±3.5 4.381＜0.001 LSmid －22.2±3.4－24.8±3.7 3.148 0.002 LSepi －22.4±2.7－24.1±3.7 2.260 0.027心室中部分层应变RSsub-endo 39.9±13.9 42.2±13.1－0.733 0.466 RSmid 41.0±13.1 46.7±12.5－1.927 0.058 RSepi 40.2±13.8 44.7±11.4－1.515 0.134 CSsub-endo －18.1±4.0－19.9±3.0 2.232 0.029 CSmid －15.7±3.6－16.8±2.6 1.481 0.143 CSepi －13.4±3.4－13.7±2.4 0.292 0.771 LSsub-endo －11.2±3.7－12.5±4.6 1.248 0.203 LSmid －10.9±3.7－12.4±4.7 1.485 0.142 LSepi －12.0±4.2－12.1±5.3 0.144 0.886心尖分层应变RSsub-endo 36.4±13.0 32.9±12.7 1.168 0.244 RSmid 39.6±14.2 38.0±12.6 0.503 0.617 RSepi 39.7±14.1 39.2±11.9 0.166 0.868 CSsub-endo －19.9±5.3－23.1±4.1 2.901 0.005 CSmid －18.4±4.2－19.9±3.6 1.584 1.118 CSepi －15.8±3.9－16.7±3.3 1.090 0.280 LSsub-endo －13.8±4.1－13.1±3.1－0.803 0.425 LSmid －13.0±4.1－12.5±3.5－0.586 0.560 LSepi －11.6±3.9－11.4±3.6－0.239 0.812应变梯度CSGendo-epi 4.0±1.7 6.4±1.5－6.269＜0.001 LSGbase-apex 6.0±6.1 12.3±4.7－4.929＜0.001

2.4 整体应变值和应变梯度值的诊断效能 GRS、GCS、GLS、CSGendo-epi、LSGbase-apex鉴别PM/DM与对照组的ROC曲线下面积分别为0.606、0.646、0.630、0.855、0.776，其中CSGendo-epi曲线下面积最大，LSGbase-apex次之（图2）。分别将对照组GRS、GCS、GLS、CSGendo-epi、LSGbase-apex值的95%界值作为参考值（GLS为27.33%，GCS为13.68%，GLS为11.38%，CSGendo-epi为3.49%，LSGbase-apex为3.39%）进行比较，结果显示8例（22%）PM/DM患者的GRS、GCS和GLS低于95%界值；17例（46%）和14例（38%）PM/DM患者的CSGendo-epi和LSGbase-apex分别低于95%界值。

图2 各应变参数鉴别PM/DM的ROC曲线。GCS为整体周向应变，GRS为整体径向应变，GLS为整体纵向应变，LSGbase-apex为纵向基底-心尖应变梯度，CSGendo-epi为周向内-外膜应变梯度

2.5 可重复性验证 观察者内及观察者间具有较好的一致性（ICC均＞0.95，表4）。

表4 各应变参数组间及组内一致性验证

3 讨论

本研究基于CMR的DRA应变分析探讨亚临床心脏受累的PM/DM患者心肌分层应变特征，获得以下重要发现：首先，在LVEF保留的情况下，与对照组比较，PM/DM患者的整体应变值降低；其次，在PM/DM患者中，周向和纵向的心肌力学受损在基底层的心内膜下层最为明显，其中以周向的内膜下应变受损最为明显。与对照组比较，PM/DM患者的CSGendo-epi、LSGbase-apex显著降低，且分层应变梯度对PM/DM患者有较好的诊断效能。

3.1 IIM患者整体应变值改变 PM/DM主要累及横纹肌，其主要病理改变为肌纤维肿胀，横纹肌变性、坏死、消失，肌浆透明化，肌纤维细胞核增多，肌肉内炎症细胞浸润等慢性、非化脓性改变[14-15]。而心肌细胞属于有横纹的不随意肌，PM/DM病变的心脏受累表现主要有心律不齐、心肌特异性炎症、肌无力性心功能不全等[16]。尽管LVEF为心功能评估的重要指标，且在心血管疾病预后评价中具有重要作用，但随着检查及后处理技术的发展，部分患者射血分数正常的情况下存在心肌力学机制异常改变[17]。CMR应变评估可以早期评估高血压性心脏病[18]、肥厚性心肌病[19]、心脏淀粉样变[20]等疾病早期心脏力学改变，且可以作为射血分数保留性心力衰竭不良心血管事件的重要预测因子[21]。本研究纳入无临床心力衰竭症状及射血分数保留的IIM患者，观察PM/DM患者发生临床心功能衰竭之前心肌力学在CMR中的表现，与健康对照组相比，PM/DM患者整体径向、周向、纵向应变值显著降低，与以往研究结果一致[22-23]。PM/DM心肌细胞受累时，不仅心肌本身舒缩异常（横纹肌受损）[24]，而且心肌细胞受损纤维化或细胞间质增加均可使心肌细胞对交感神经系统调节的反应性降低，最终导致心肌细胞对Ca2+的摄取能力降低，从而导致心肌力学机制异常改变[25]。本研究队列中PM/DM患者LVEF正常，GRS、GCS、GLS均显著减低，提示PM/DM患者在射血分数降低之前存在心肌力学机制改变，整体应变参数可早于LVEF察觉PM/DM患者心肌运动异常。

3.2 IIM患者分层应变结果 Buckberg等[26]研究发现，心脏由复杂的、独特方向走行的心肌纤维螺旋缠绕组成，且内外心肌纤维走行不同，这种特殊的结构便于心脏做扭转运动，完成血液循环。通过分析不同疾病状态下心肌分层运动特征，便于了解不同疾病心脏受累的病理机制。既往研究中，应用超声心动图对自身免疫性疾病患者进行分层应变测量，但缺乏与正常受检者的比较[27]。本研究中，与正常对照组相比，PM/DM患者最明显的心肌应变损伤发生在基底心内膜下，表现为基底内膜下周向应变和纵向应变降低；另外，两组周向内-外膜应变梯度、纵向基底-心尖应变梯度均存在显著差异。既往在使用斑点追踪超声心动图的多层应变研究中，发现蒽环类药物治疗后的儿童癌症患者[28]和法洛四联症修复术后患者中[29]，心肌应变损伤从心内膜延伸到心外膜以及存在从心底到心尖的梯度差异。对于IIM患者，可能由于疾病累及心脏造成心肌特异性炎症及继发和加速冠状动脉粥样硬化引起心内膜下改变[24]。

3.3 应变参数的诊断效能 ROC曲线分析结果显示，在GCS、GRS、GLS、CSGendo-epi及LSGbase-apex中，CSGendo-epi具有最佳诊断效能（曲线下面积0.855），其次为LSGbase-apex（曲线下面积0.776）。在观察心肌力学机制异常改变时，应变梯度能更好地诠释心肌复杂的运动机制，以往研究显示：跨壁应变梯度有助于理解心肌运动机制，且跨壁应变梯度比整体应变参数的稳健性更好[13]。从基底到心尖的应变梯度规律同样具有一定的临床意义，如心脏淀粉样变等表现出纵向从基底到心尖递增的应变梯度，即心尖保留的特点[30-31]。此外，在该研究中，以健康志愿者应变参数GCS、GRS、GLS、CSGendo-epi、LSGbase-apex的95%界值作为参考，发现PM/DM患者的CSGendo-epi和LSGbase-apex超过健康对照组对应应变参数95%界值的病例数分别占46%和38%，而GRS、GCS、GLS均占22%，同样表明CSGendo-epi、LSGbase-apex的诊断效能优于GCS、GRS、GLS，分层应变分析中的应变梯度参数在评估亚临床心功能受累时具有独特的价值。

3.4 研究的局限性 首先，这是一项无预后结果数据的横断面研究，因此这些参数在理解PM/DM患者心力衰竭或心脏事件进展方面的价值仍需确定。其次，本研究样本量较小，需要进行额外的研究以确认研究结果。最后，尽管TrufiStrain软件与特征跟踪和斑点跟踪应变软件显示出优越的重复性和更好的相关性，但目前仍然缺乏与tagging及Dense序列的验证。

综上所述，PM/DM患者基底部心内膜下应变低于对照组；CS跨壁应变梯度和LS纵向应变梯度对PM/DM患者亚临床心肌功能障碍的检出率高于整体应变。该发现有助于早期识别PM/DM患者的心肌功能障碍。