非缺血性扩张型心肌病患者NT-proBNP与心脏磁共振初始T1值的相关性

高雨洁，徐怡*，廖深根，钱雯，祝因苏，李新立

1.南京医科大学第一附属医院放射科，江苏 南京 210029；2.南京医科大学第一附属医院心内科，江苏 南京 210029；*通信作者 徐怡 yixu@njmu.edu.cn

非缺血性扩张型心肌病（non-ischemic dilated cardiomyopathy，NIDCM）是一种在无异常负荷或无严重冠状动脉疾病时，左心室或双心室扩张伴收缩功能障碍的疾病[1]。NIDCM的患病率约为（5～7）/10万，未经治疗患者的5年生存率低至50%[2-3]。进行性心力衰竭是导致NIDCM死亡的主要原因[4]。氨基末端B型利钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）是临床上常用于评估心力衰竭严重程度的血清学指标，并可以预测NIDCM的预后[5-7]。但NTproBNP易受年龄、体重指数（body mass index，BMI）、肾功能[8]等影响，其水平变化较复杂。

NIDCM的主要病理表现为心室重塑和心肌纤维化[9]，NIDCM心肌纤维化严重程度与预后密切相关[10-12]。心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）T1 mapping技术是目前评估心肌弥漫性纤维化敏感而稳定的工具[13-15]。既往研究表明，在社区人群中，T1 mapping定量参数与血清学标志物NT-proBNP水平呈正相关[16]。然而在NIDCM患者中，两者的关系尚未阐明。本研究拟利用CMR的优势，探讨NIDCM患者T1 mapping定量参数尤其是初始T1值与NTproBNP的关系，为临床评估NIDCM严重程度提供更多依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2018年3月—2020年9月在南京医科大学第一附属医院诊治的NIDCM患者113例。纳入标准：NIDCM患者需满足左心室扩张伴收缩功能障碍，CMR测量左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤50%及左心室舒张末期容积指数（left ventricular end diastolic volume index，LVEDVI）大于国人参考值（59.12 ml/m2）[17]。排除缺血性心肌病、心肌炎、心脏瓣膜病、先天性心脏病及其他类型心肌病等所致心脏扩大患者。所有受检者均签署知情同意书。本研究已通过南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准（2022-SR-052）。

1.2 临床资料收集 所有患者临床资料均采自患者行CMR检查当次入院期间。基线资料包括年龄、性别、BMI、吸烟及饮酒史、高血压、糖尿病及房颤病史，并采用纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）分级评估心功能。住院期间抽取静脉血检测NT-proBNP。

1.3 CMR图像采集 采用Siemens 3T MR扫描仪。采集图像包括心脏电影图像及T1 mapping图像。心脏电影成像运用快速平衡稳态自由进动序列进行扫描，包括3个心脏长轴位图像（二腔心、三腔心及四腔心）及左心室心底至心尖连续短轴图像，扫描参数：视野360 mm×360 mm，TR 3.4 ms，TE1.4 ms，矩阵208×188，体素1.6 mm×1.6 mm×8.0 mm，时间分辨率34 ms，翻转角47°，层厚8 mm，层间距2 mm，每个心动周期采集25帧电影图像。T1 mapping图像包括注射对比剂前及注射对比剂后15～20 min相同位置的心脏基底部、心中部、心尖部3层短轴图像。T1 mapping图像由MOLLI序列获得，扫描参数：视野360 mm ×360 mm，TR 2.9 ms，TE 1.15 ms，矩阵192×172，体素1.3 mm×1.3 mm×8.0 mm，翻转角35°。

1.4 CMR图像分析 左心室心功能参数由Siemens Argus软件自动勾画舒张末期及收缩末期左心室心内外膜轮廓得出。包括LVEF、LVEDVI、左心室收缩末期容积指数（left ventricular end systolic volume index，LVESVI）及左心室舒张末期心肌质量指数（left ventricular mass index in end diastole，LVMIED）。

T1 mapping参数在Vue PACS软件上对增强前后的心中部室间隔手动勾画感兴趣区得出。感兴趣区需尽量避开右心室上、下插入部及双心室血池，同时勾画范围尽量≥1.5 cm2（图1）。T1 mapping参数包括室间隔初始T1值、增强后T1值，并根据公式及患者24 h内红细胞比容计算室间隔细胞外容积（extracellular volume，ECV）。

图1 男，36岁，NIDCM，左心室心中部层面室间隔感兴趣区勾画。A：初始T1图像显示室间隔T1值为1 307 ms，血池T1值为1 712 ms；B：增强后T1图像显示室间隔T1值为429 ms，血池T1值为316 ms；C为与A对应的伪彩图，D为与B对应的伪彩图

1.5 NIDCM分组 根据113例NIDCM患者静脉血中NT-proBNP定量值范围的三分位数，将患者分为NTproBNP≤904 pg/ml组、905～2 767 pg/ml组及＞2 767 pg/ml组，分别为38例、37例、38例。

1.6 统计学方法 采用STATA 14.0及R 3.6.0进行分析。正态分布的计量资料以±s表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD法；非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，采用Kruskal-Wallis检验。分类变量以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用单因素及多因素线性回归分析NT-proBNP及其他因素与室间隔初始T1值的相关性，使用平滑曲线拟合及限制性立方样条模型研究NT-proBNP分别与室间隔初始T1值及ECV之间的非线性关系。最后用分段二元线性回归模型分析NT-proBNP分别与室间隔初始T1值及ECV之间的阈值效应。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同水平NT-proBNP患者临床参数及CMR参数比较 不同水平NT-proBNP组的NYHA分级、收缩压、血肌酐、心功能参数及室间隔初始T1值、室间隔ECV比较，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。与NTproBNP≤904 pg/ml组及905～2 767 pg/ml组比较，NTproBNP＞2 767pg/ml组的NYHA 4级比例、血肌酐水平更高，LVEF更低，LVEDVI、LVESVI均更大（P均＜0.05）。3组间室间隔初始T1值及室间隔ECV差异均有统计学意义（P＜0.05）；与NT-proBNP≤904 pg/ml组及NT-proBNP 905～2 767 pg/ml组比较，NT-proBNP＞2 767 pg/ml组的室间隔初始T1值、室间隔ECV值更高（P均＜0.05），见表1。

表1 不同水平NT-proBNP患者临床和CMR参数比较

2.2 单因素及多因素分析各参数与室间隔初始T1值的关系 将临床参数及心功能参数分别纳入单因素线性回归模型，其中性别、BMI、高血压、吸烟史、饮酒史、舒张压及NT-proBNP与室间隔初始T1值相关（P均＜0.05），见表2。多因素线性回归分析中，在校正性别、BMI、高血压、吸烟史、饮酒史及舒张压后，NT-proBNP＞2 767pg/ml组平均室间隔初始T1值比NT-proBNP≤904 pg/ml组 延 长32.99 ms（95%CI4.02～61.95，P=0.03），见表2。

表2 单因素及多因素线性回归分析各参数与室间隔初始T1值的相关性

2.3 NT-proBNP与室间隔初始T1值及ECV的相关性及阈值效应分析 将NT-proBNP进行log2转换后与室间隔初始T1值行平滑曲线拟合，两者呈非线性关系（图2A）；在校正混杂因素（性别、BMI、高血压、吸烟史、饮酒史及舒张压）后，限制性立方样条模型显示两者仍呈非线性关系（P=0.001，图2B）。阈值效应分析显示该曲线拐点位于NT-proBNP 1 105 pg/ml处。当NT-proBNP＞1 105 pg/ml，NT-proBNP与室间隔初始T1值呈正相关（β=22.76，95%CI9.83～35.70，P＜0.001）。当NT-proBNP≤1 105 pg/ml，NT-proBNP与室间隔初始T1值无相关性（β=－16.83，95%CI－38.08～4.43，P=0.12）。室间隔ECV与NT-proBNP行平滑曲线拟合及限制性立方样条模型分析显示，两者呈非线性关系（P=0.001），阈值效应分析显示，曲线拐点位于NT-proBNP 2 896 pg/ml处。当NT-proBNP＞2 896 pg/ml，NT-proBNP与室间隔ECV呈正相关（β=3.16，95%CI1.11～5.20，P＜0.001）；当NTproBNP≤2 896 pg/ml，NT-proBNP与室间隔ECV间无相关性（β=－0.48，95%CI－1.53～0.58，P=0.37）。

图2 NT-proBNP与室间隔初始T1值的相关性。A：log2转换后的NT-proBNP与室间隔初始T1值未调整其他因素时的非线性相关；B：限制性立方样条函数分析log2转换后NT-proBNP与室间隔初始T1值调整其他因素后的非线性相关，显示拐点后，NT-proBNP与室间隔初始T1值呈正相关

3 讨论

本研究表明，不同水平NT-proBNP的NIDCM患者心功能存在差异，NT-proBNP水平越高，心功能越差，室间隔初始T1值及ECV也越高。然而，血清学指标NTproBNP与反映心肌纤维化的室间隔初始T1值并非线性相关，当NT-proBNP＞1 105 pg/ml时，其与心肌纤维化严重程度呈正相关。

3.1 NT-proBNP与心功能的关系 NT-proBNP主要由心肌细胞产生，通常左心室扩张过程中心室壁拉伸及室壁张力增加会导致其释放增多[18]。本研究中，血清NT-proBNP水平越高，NIDCM患者的心功能越差，表明NT-proBNP与CMR测量的心功能参数相关，提示或许可通过NT-proBNP水平增加评估NIDCM左心室重构后心功能受损的严重程度。

3.2 NT-proBNP与室间隔初始T1值的关系 心肌纤维化是NIDCM的病理基础之一[9]，了解心肌纤维化水平有利于评估NIDCM心肌损伤程度。研究表明，T1 mapping技术中初始T1值升高不仅出现在NIDCM患者延迟强化阳性区域，也出现在延迟强化阴性区域[19-20]，提示NIDCM患者心肌病变不仅是延迟强化上显示的局灶性病变，而是一种弥漫性病变，因此，T1 mapping技术更适合评估NIDCM心肌的弥漫性纤维化。Liu等[16]对1 334名社区人群的数据进行线性回归分析表明，ECV和初始T1值均与NT-proBNP呈线性正相关，本研究中，NIDCM患者的NT-proBNP与室间隔初始T1值仅在NT-proBNP＞2 767 pg/ml组中呈线性相关，NTproBNP与室间隔初始T1值关系曲线拐点位于NTproBNP 1 105 pg/ml处，因此两者呈非线性相关，本研究与该研究结果存在差异的原因可能与研究人群的选择有关，该研究人群量大、但均为社区人群，无心血管疾病史，NT-proBNP水平较低；而本研究纳入NIDCM患者，NT-proBNP水平较高。本研究结果提示NIDCM患者心肌纤维化与NT-proBNP的产生之间可能存在复杂的关系。当NT-proBNP＞1 105 pg/ml时，随着纤维化不断增加，此时心肌僵硬度明显增加，室壁张力明显增高，可促进NT-proBNP水平反馈性升高，导致进行性心力衰竭和预后不良[21]。本研究的临床价值在于，当NT-proBNP≤1 105 pg/ml时，可在此时进行临床干预，使NT-proBNP维持在较低水平，则心肌纤维化也可以维持在相对平稳的水平，避免病情进一步进展。

3.3 初始T1值与ECV比较 既往研究中，ECV是描述心肌纤维化较稳定的指标，一项荟萃分析显示，ECV对NIDCM预后的预测能力稍强于初始T1值[11]。但在本研究阈值效应分析中，初始T1值对应的NT-proBNP的拐点较ECV提前（NT-proBNP分别为1 105 pg/ml、2 896 pg/ml），即初始T1值较ECV能更早地体现NTproBNP与心肌纤维化的关系，可能原因是ECV仅测量细胞外容积，而初始T1值测量的是细胞内、外信号的总和[22]。当NIDCM患者病情变化，细胞内、外成分均发生改变时，ECV可能并不是反映心肌组织特征动态变化的敏感指标。Xu等[23]研究证实，NIDCM患者经过药物治疗后，初始T1值显著下降，但ECV值并未显著下降，提示初始T1值是一个经治疗可逆的指标，并且与ECV相比，初始T1值可能更有利于动态评估NIDCM病情缓解与进展。

3.4 本研究的局限性 首先，本研究样本量不够大，但本研究已经有一定的阳性结果。其次，本研究选取左心室中部室间隔初始T1值代表整个心肌的组织变化，这可能产生一定的偏倚。但NIDCM的纤维化主要发生在室间隔中层，一定程度上可以反映心肌纤维化的严重程度。最后，本研究未对患者进行随访，未能观察NT-proBNP及CMR参数对NIDCM患者临床结局的预测价值。

总之，NIDCM患者血清中不同水平的NT-proBNP可以反映其心功能和心肌纤维化的严重程度。但是，生物学标志物NT-proBNP与反映心肌纤维化的CMR参数室间隔初始T1值并非呈线性相关。当NTproBNP＞1 105 pg/ml时，NT-proBNP水平升高与心肌弥漫性纤维化的严重程度呈正相关。因此，可在NTproBNP≤1 105 pg/ml时进行临床干预，使NT-proBNP及心肌纤维化均能维持在相对平稳的水平，避免病情进一步进展。