镇肝熄风汤加减联合倍他司汀治疗肝肾阴虚型眩晕的疗效及对脑血流动力学和血清D-D、ET-1、NO水平的影响

常 红，王冬梅，李筱媛

眩晕是临床常见疾病，是指由于机体的空间定位障碍而导致的运动性或位置性错觉，其涉及神经内科、精神心理科、耳鼻喉科等多个学科。据统计，普通人群的眩晕患病率为10%～20%，以老人和妇女更常见[1]。眩晕可分为前庭系统性眩晕(前庭周围性眩晕、前庭中枢性眩晕)和非前庭系统性眩晕(本体感觉性、全身疾病性、眼源性和颈源性)，前者在临床上最为常见，其中大部分为前庭周围性眩晕，占50%～70%[2]。眩晕病人除明显的自身或外物旋转感，往往还伴有恶心、呕吐、耳鸣等表现，一般为突然发病且伴有明显的恐惧感，对病人的身心健康、生活及工作可产生不同程度的影响。目前临床治疗以前庭抑制剂、糖皮质激素、止吐剂及改善微循环药物等为主，虽可暂时缓解眩晕症状，但复发率较高，且长期服用具有一定的副作用。其中倍他司汀是临床治疗眩晕的常用前庭抑制剂，主要通过扩张脑部和前庭系统血管发挥作用。

随着中医辨证研究的不断深入，在眩晕症治疗方面取得了良好成效。中医认为，因肾精不足、肝肾虚损导致眩晕始终为其病因主线。镇肝熄风汤出自清·张锡纯《医学衷中参西录》，其镇肝熄风、滋阴潜阳之功效正合肝肾阴虚型眩晕的病机要点。既往研究显示，眩晕的发生多与血流黏滞、血管内皮细胞损伤等有关[3]。为此本研究以我院2018年6月—2020年6月收治的眩晕病人为研究对象，采取镇肝熄风汤加减联合倍他司汀进行治疗，通过观察其临床疗效及对病人脑血流动力学和血清D-二聚体(D-D)、内皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)水平的影响，探索该中西医结合治疗方案可能的作用机制，旨在为扩大其临床应用提供客观依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年6月—2020年6月山东青岛中西医结合医院收治的220例眩晕病人为研究对象，采用随机数字表法将其分为观察组(110例)与对照组(110例)。本研究经医院医学伦理委员会同意。其中，观察组，男50例，女60例；年龄30～68(49.6±6.7)岁；病程1～37(15.7±4.8)个月。对照组，男47例，女63例；年龄35～70(52.8±7.1)岁；病程1～45(16.2±5.6)个月。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 西医诊断标准 参照《眩晕诊治多学科专家共识》[4]标准拟定前庭周围性眩晕诊断标准：①起病多为急性或发作性，眩晕程度常较重，持续数小时或数天；②旋转性或姿势不稳常见，常伴运动性错觉，与体位或头位变化相关；③常见恶心、呕吐、出汗，且反应剧烈；④常伴耳鸣、耳堵、听力减退或耳聋；⑤眼球震颤，且不随注视方向改变而改变；⑥经头颅CT检查确诊，排除脑出血、脑梗死、肿瘤等引发的眩晕。

1.3 中医辨证标准 眩晕肝肾阴虚证的中医辨证标准参照文献[5]标准执行。主症：头晕目涩；次症：心烦口干，记忆力减退，失眠多梦，盗汗，面赤，手足心热，耳鸣，小便赤，大便秘结；舌脉象：舌红少苔，脉细数或弦细。

1.4 纳入标准 ①符合上述眩晕的西医和中医诊断标准；②为前庭周围性眩晕；③入组前1个月内未接受相关治疗；④病人及家属知情同意；⑤年龄18～80岁；⑥对本研究涉及药物无使用禁忌证。

1.5 排除标准 ①合并心、肝、肾等重要脏器疾病；②发生脑血管事件；③患有精神障碍；④患有颅内占位性病变；⑤有外伤及颅脑手术史；⑥有前庭中枢性眩晕；⑦妊娠或哺乳期妇女。

1.6 治疗方法 所有病人均给予相同的基础治疗，包括卧床休息、减少声光刺激、对症支持治疗及改善微循环。对照组：在此基础上口服甲磺酸倍他司汀片[卫材(中国)药业，规格：每片6 mg，产品批号171211、190305]治疗，每次1片，每日3次。观察组：在对照组基础上联合镇肝熄风汤加减内服治疗，处方：怀牛膝、生赭石各30 g，生牡蛎(捣碎)、生龙骨(捣碎)、生龟板(捣碎)、玄参、生白芍、天冬各15 g，生麦芽、茵陈、川楝子(捣碎)各10 g，甘草5 g。随症加减：痰热重者加天竺黄、竹茹各15 g，黄连10 g；湿重者加泽泻30 g，白术10 g；热象明显者加夏枯草15 g，桑叶、栀子各10 g；便秘者加大黄10 g。煎服方法：每日1剂，水煎取汁，每剂300 mL，分早晚2次温服。两组均连续治疗4周后评估疗效。

1.7 疗效判定标准 痊愈：眩晕等症状消失，证候积分减少≥90%；显效：头晕目眩轻微(无自身和外物旋转感)，证候积分减少≥70%且<90%，不影响正常生活和工作；有效：有轻微自身或外物旋转感，头昏减轻，证候积分减少30%～<70%，但生活和工作受到影响；无效：眩晕等症状无改善甚至加重，证候积分减少<30%，严重影响生活及工作[5]。总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.8 观察指标 ①中医证候量化标准：根据眩晕肝肾阴虚证每项主症、次症的严重程度(无、轻、中、重)评分，主症依次计0分、2分、4分、6分，次症则分别计0分、1分、2分、3分，舌脉象无和有分别计0分、1分。总分范围为0～35分，得分越高则受试者临床表现越严重[5]。②眩晕评估评分量表(DARS)[6]：包括7个问题，总分0～42分，分数越高提示被调查者眩晕程度越严重。③眩晕障碍调查表(DHI)[7]：共25个问题(包含功能状态、生理及心理状态)，总分0～100分，评分越高说明病人生活质量越差。④脑血流动力学检测：运用经颅多普勒超声诊断仪(中国德力凯，型号TC7-NB)及2.0 MHz探头测定受检者治疗前后基底动脉及椎动脉的平均血流速度(Vm)和血管搏动指数(PI)，检查时病人取仰卧位，经颞窗进行探查。⑤血清D-D、ET-1、NO水平测定：所有对象均于治疗前后分别抽取晨起空腹静脉血5 mL，离心(3 000 r/min)获取血清后冻存于冰箱(-70 ℃)中待测。血清D-D、NO浓度分别采用免疫比浊法、硝酸还原酶法检测，仪器为Roche公司生产的Cobas C311型生化仪，试剂盒均由上海谷研生物提供；使用酶标仪(瑞士帝肯，型号Freedom EVOlyzer2150)通过酶联免疫法(四川迈克生物)测定血清ET-1含量。⑥安全性评估：用药期间观察并记录每位受试者不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 观察组总有效率较对照组明显升高(92.73%与82.73%，P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 两组中医证候积分和DARS、DHI评分比较 两组治疗后中医证候积分和DARS、DHI评分均较本组治疗前明显降低(P<0.05)；治疗后观察组中医证候积分及DARS、DHI评分较对照组降低更明显(P<0.05)。详见表2。

表2 两组中医证候积分和DARS、DHI评分比较(±s) 单位：分

2.3 两组脑血流动力学参数比较 两组治疗后基底动脉和椎动脉Vm均较本组治疗前明显升高(P<0.05)，PI均较本组治疗前明显降低(P<0.05)；治疗后，观察组基底动脉和椎动脉Vm较对照组升高更明显(P<0.05)，而PI较对照组降低更明显(P<0.05)。详见表3。

表3 两组脑血流动力学参数比较(±s)

2.4 两组血清D-D、ET-1和NO水平比较 两组治疗后血清D-D、ET-1含量均较本组治疗前明显降低(P<0.05)，血清NO浓度均较本组治疗前明显升高(P<0.05)；治疗后，观察组血清D-D、ET-1浓度较对照组降低更明显，血清NO水平较对照组升高更明显(P<0.05)。详见表4。

表4 两组血清D-D、ET-1及NO水平比较(±s)

2.5 两组不良反应发生情况比较 两组均无明显不良反应发生。

3 讨 论

人体平衡的维持主要依靠“平衡三联”(前庭系统、视觉系统和本体感觉系统)，其中维持平衡、感知机体与外周环境间关系的最重要器官为前庭系统，该系统通路受刺激或病变损坏是大部分眩晕疾病发生的主要原因，自主神经功能紊乱、血供障碍、内耳和前庭神经部位缺血缺氧及血管痉挛等是眩晕发生的重要病理生理基础[8]。由于眩晕的病因众多，发病机制复杂，目前临床尚无特异性治疗方法，一般为对症支持治疗及改善脑和前庭局部的微循环。倍他司汀属于组胺类药物，对各种程度的眩晕均能有效控制，其通过对H3受体的拮抗发挥延长组胺物质作用时间的效果，从而能扩张毛细血管，改善微循环，使心、脑及周围循环血流量显著增加；同时具有松弛内耳毛细血管前括约肌的作用，耳蜗和前庭血供随之增加，并能增加毛细血管通透性，通过加速细胞外液的吸收减轻内耳淋巴水肿。众多研究表明，倍他司汀是治疗眩晕的有效药物，能显著改善局部脑血流量，且相对其他抗眩晕药物其毒副作用较低[9-10]。然而单纯应用倍他司汀等西药治疗的效果有限，近年来临床上提倡联合用药治疗眩晕，并将重点转移至中医的辨证施治，取得了良好成效。

眩晕为中医临床常见疾病，属“眩”“眩冒”等范畴。眩晕病因虽多，但病机不外乎虚实两端，虚者为髓海不足，清窍失养，实者为风火痰瘀扰乱清空[11]。《素问·至真要大论》曰：“诸风掉眩，皆属于肝”，指出其发病与肝脏密切相关；肾主骨生髓，《灵枢·海论》曰：“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒”。肝为风木之脏， 病人长期忧愁或恼怒不能宣泄，致气郁化火，暗耗肝阴，阴虚阳亢，风阳上扰清窍；肾者主水，或肾阴亏虚，水不涵木，肝失所养，阳亢于上，发为眩晕。《景岳全书·眩晕》云：“虚者居其八九”“无虚不能作眩，当以治虚为主，而酌兼其标”，故眩晕病性以虚者为多，肝肾阴虚为主者多见，治宜镇肝息风，滋阴潜阳[12]。镇肝熄风汤本为治疗中风证之方剂，主治肝肾阴亏，肝阳上亢，气血逆乱导致的头晕目眩，耳鸣目胀，心中烦热，面色如醉，脑部热痛……正合肝肾阴虚型眩晕的病机关键。方中重用怀牛膝，其归肝肾经，可引血下行，并能滋养肝肾，为君药。代赭石质重沉降，镇肝降逆，并助怀牛膝引血下行；牡蛎敛阴潜阳，龙骨潜阳安神，二者同用增强平肝潜阳之力；龟板滋阴潜阳，且有益肾之功；白芍滋肝阴，平抑肝阳；以上五者共为臣药。玄参主滋阴降火，天冬润燥滋阴，两药养阴清热，有“清金制木”之意；生麦芽、茵陈、川楝子共用以顺肝木之性，清肝泄热；此五者共为佐药；甘草调和诸药，为使药，与生麦芽合用以和胃安中。全方重用潜镇诸药，配伍滋阴、疏肝之品，共成镇肝潜阳，滋阴疏肝，标本兼治之良方。本研究应用镇肝熄风汤加减治疗肝肾阴虚型眩晕取得了满意疗效。本研究结果显示观察组临床总有效率明显高于对照组，中医证候积分和DARS、DHI评分的改善情况也更为显著；其中DARS和DHI评分以问卷和量表形式将眩晕病人的症状及主观感受进行了量化，用于评估眩晕的严重程度、康复疗效及病人精神心理、生活质量情况，在临床实践中应用广泛；另外，所有病人均未见明显副反应。提示在倍他司汀治疗基础上联合镇肝熄风汤加减内服治疗可进一步提高眩晕的治疗效果，改善病人生活质量，且安全性高。

眩晕病人存在血流动力学异常、血液黏稠性增高及血管内皮功能失调等诸多异常的病理生理改变[13]。相关文献表明，血液流变学参与了眩晕的发生过程，当某些因素使血液黏度及其聚集性增加时，血液流变性下降，微血栓形成，并导致血液循环障碍，从而诱发或加重眩晕[14]。而血液黏度与血液流速间具有相互影响作用，血液黏度增高可导致血流阻力增加，血液流速减慢，血液流速降低又会引起血液黏度增加，如此反馈调节，则血液处于高凝状态，椎-基底动脉血液循环出现障碍，脑部供血供氧不足，最终导致病人出现眩晕、耳鸣、恶心等一系列临床症状。现代药理学研究表明，镇肝熄风汤组方中牛膝具有降低全血黏度、红细胞聚集指数的作用，并能延长凝血酶原时间和血浆复钙时间；玄参提取物在抗血小板聚集、增强纤维蛋白溶解活性方面效果显著[15-16]。何芬等[17]研究证实，镇肝熄风汤能显著降低椎-基底动脉供血不足性眩晕症病人的血液黏度，提高血流速度，促进血液循环障碍恢复。椎-基底动脉Vm和PI是反映血流动力学的重要参数，在脑血管狭窄、血管痉挛、脑血供障碍等诊断和疗效评估方面应用广泛；D-D作为纤维蛋白的特异性降解产物，是反映微血栓形成和高凝状态的重要标志物。本研究发现治疗后两组病人椎-基底动脉Vm、PI及血清D-D均得到明显改善，但观察组的改善效果明显优于对照组；说明镇肝熄风汤加减联合倍他司汀能有效降低眩晕病人血液黏度，改善椎-基底动脉血液循环障碍，从而改善脑部供血供氧。

有研究显示，眩晕病人常出现一定的血管内皮细胞功能损害，致使循环中缩血管物质合成增加，而舒血管物质合成减少，引起脑血管弹性减退，发生脑血管痉挛或狭窄，形成恶性循环，导致眩晕症状出现[18]。ET-1是目前已知最强大的内源性血管收缩物质之一，是公认的反映血管内皮细胞损伤的特异性首选指标；NO为具有多种生物活性的物质，具有强烈的扩血管作用，同时还能拮抗缩血管反应。正常生理情况下二者相互影响，共同维持血管形态动态平衡，而病理状态下二者表达水平失去平衡，ET-1占据主导地位则可引起血管痉挛，脑组织缺血缺氧加重，反过来刺激血管内皮细胞进一步分泌ET-1，使眩晕症状加重。动物实验发现，镇肝熄风汤预处理具有良好的抑制大鼠脑组织ET-1表达的作用[19]。乐娜等[20]研究表明，白芍中主要成分芍药苷、芍药内酯苷可通过调节ET-1、NO的释放保护血瘀证大鼠血管内皮功能，改善血液黏度。本研究结果显示，治疗后观察组对血清ET-1表达的下调作用和对血清中NO表达的上调作用均明显优于对照组，提示保护血管内皮功能可能是本中西医结合治疗方案治疗眩晕的另一有效作用机制。

综上所述，镇肝熄风汤加减联合倍他司汀治疗肝肾阴虚型眩晕的整体疗效确切，可明显改善病人临床症状，并能进一步改善脑血流动力学状况，下调血清D-D和ET-1表达水平及上调血清NO表达水平，且安全性较好。