首发精神分裂症病人言语性幻听与血清睾酮水平的相关性研究

侯钦强，郎小娥，梁 瑛，柴 娜

精神分裂症(schizophrenia，SZ)是一种复发率高、致残率高和疾病负担重的慢性重型精神疾病，其主要临床症状包括阳性症状、阴性症状、认知损害症状等[1]。阳性症状主要包括幻觉和妄想，言语性幻听(auditory verbal hallucinations，AVHs)是精神分裂症中最常见的幻觉形式，大约70%的精神分裂症病人会出现AVHs，导致病人的生活质量下降和社会功能严重受损[2]。英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室Iva Kelava和Madeline A.Lancaster团队指出雄激素(主要是睾酮)在调节兴奋性与抑制性神经元的平衡方面发挥重要作用，并认为雄激素可能参与精神分裂症的病理生理机制[3]。Petrikis等[4]通过多元逻辑回归发现，未用药男性首发精神分裂症(first-episode schizophrenia，FES)病人的血清睾酮水平每增加1 ng/mL，患精神病的风险会降低34%。但是，有关FES病人AVHs各维度如物理特征、情绪特征、认知解释分值与血清睾酮水平关系的研究鲜见报道。

1 对象与方法

1.1 研究对象 筛选2019年7月—2021年12月就诊于山西医科大学第一医院精神卫生科的的未治疗FES病人153例作为研究对象。本研究已经通过山西医科大学第一医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。纳入标准：①符合美国精神障碍诊断统计手册第5版(DSM-5)中精神分裂症诊断标准；②首次发病；③未接受任何治疗；④汉族；⑤年龄13～45岁。排除标准：①伴有严重的躯体疾病、脑器质性疾病、脑外伤史；②药物、酒精滥用或既往依赖史；③合并其他神经、精神疾病；④有精神疾病家族史；⑤伴有严重认知功能损害或精神发育迟滞。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集方法 收集研究对象一般人口学资料以及实验室指标。采集病人晨起空腹静脉血，采用DXI800A免疫分析仪测量外周血血清睾酮水平。

1.2.2 研究工具 所有受试病人入组后由2名经过一致性培训的主治医师职称以上的精神科医生采用中文版精神症状评定量表-幻听分量表(PSYRATS-AH)进行评估，根据评分结果将病人分为有AVHs组和无AVHs组。

2 结 果

2.1 有AVHs组和无AVHs组FES病人一般人口学资料和血清睾酮水平比较 两组性别、年龄、病程、BMI、受教育年限比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，有AVHs组血清睾酮水平高于无AVHs组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 有AVHs组和无AVHs组FES病人一般人口学资料和血清睾酮水平比较

2.2 有AVHs的FES病人不同性别组一般人口学资料、PSYRATS-AH幻听总分和AVHs各维度分值、血清睾酮水平比较 两组年龄、病程、BMI、受教育年限、PSYRATS-AH幻听总分和AVHs物理特征、情绪特征、认识解释3个维度分值比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)，男性FES病人血清睾酮水平高于女性FES病人，差异有统计学意义(P<0.001)。详见表2。

表2 有AVHs的FES病人不同性别组一般人口学资料、PSYRATS-AH幻听总分、AVHs各维度分值、血清睾酮水平比较

2.3 有AVHs的青少年和成年男性FES病人一般人口学资料、PSYRATS-AH幻听总分、AVHs各维度分值、血清睾酮水平比较 两组病程、PSYRATS-AH幻听总分和AVHs物理特征、情绪特征、认识解释3个维度分值、血清睾酮水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；青少年组BMI更低，成年组教育年限更长，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 有AVHs的青少年和成年男性FES病人一般人口学资料、PSYRATS-AH幻听总分、AVHs各维度分值、血清睾酮水平比较

2.4 有AVHs的青少年和成年女性FES病人一般人口学资料、PSYRATS-AH幻听总分、AVHs各维度分值、血清睾酮水平比较 两组病程、BMI、血清睾酮水平、AVHs物理特征维度分值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与成年组相比，青少年组教育年限低，PSYRATS-AH幻听总分和AVHs情绪特征、认识解释两个维度分值高，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表 4。

表4 有AVHs的青少年和成年女性FES病人一般人口学资料、PSYRATS-AH幻听总分、AVHs各维度分值、血清睾酮水平比较

2.5 有AVHs的不同性别FES病人PSYRATS-AH幻听总分、AVHs各维度分值与血清睾酮水平的相关性分析 经Pearson相关分析，男性组FES病人PSYRATS-AH幻听总分(r=-0.518，P<0.001)和AVHs物理特征(r=-0.506，P<0.001)、情绪特征(r=-0.450，P<0.01)、认知解释(r=-0.457，P<0.001)3个维度分值与血清睾酮水平呈负相关，而女性组PSYRATS-AH幻听总分和AVHs 3个维度分值与血清睾酮水平无相关性。详见表5。

表5 有AVHs的FES病人PSYRATS-AH幻听总分、AVHs 各维度分值与血清睾酮水平的Pearson相关分析 (r值)

以年龄、病程、BMI、教育年限作为控制因素，偏相关分析显示，男性FES病人PSYRATS-AH幻听总分(r=-0.473，P<0.001)和AVHs物理特征(r=-0.444，P<0.01)、情绪特征(r=-0.412，P<0.01)、认知解释(r=-0.417，P<0.01)3个维度分值与血清睾酮水平仍呈负相关，而女性组仍无相关性。详见表6。

2.6 有AVHs的青少年和成年男性FES病人PSYRATS-AH幻听总分、AVHs各维度分值与血清睾酮水平的相关性分析 经Pearson相关分析，青少年男性FES病人PSYRATS-AH幻听总分(r=-0.621，P<0.01)和AVHs物理特征(r=-0.636，P<0.001)、情绪特征(r=-0.503，P<0.01)、认知解释(r=-0.568，P<0.01)3个维度分值与血清睾酮水平呈负相关。成年男性FES病人PSYRATS-AH总分(r=-0.371，P<0.05)与血清睾酮水平呈负相关，而AVHs的物理特征、情绪特征、认知解释3个维度分值与血清睾酮水平无相关性(P均>0.05)。详见表5。以年龄、BMI、病程、教育年限作为控制因素，偏相关分析显示，青少年男性FES病人PSYRATS-AH幻听总分(r=-0.579，P<0.01)和AVHs物理特征(r=-0.583，P<0.01)、情绪特征(r=-0.460，P<0.05)、认知解释(r=-0.546，P<0.01)3个维度分值与血清睾酮水平仍呈负相关。成年组未见相关性(P>0.05)。详见表6。

2.7 有AVHs的青少年和成年女性FES病人PSYRATS-AH幻听总分、AVH各维度分值与血清睾酮水平的相关性分析 Pearson相关分析显示，两组PSYRATS-AH幻听总分和物理特征、情绪特征、认知解释3个维度分值与血清睾酮水平无相关性(P>0.05)。详见表5。以年龄、BMI、病程、教育年限作为控制因素，偏相关分析结果显示，两组PSYRATS-AH幻听总分和AVHs物理特征、情绪特征、认知解释3个维度分值与血清睾酮水平仍无相关性(P>0.05)。详见表6。

表6 有AVHs的FES病人PSYRATS-AH幻听总分、AVH各维度分值与血清睾酮水平的偏相关分析(r值)

3 讨 论

雄激素(主要是睾酮)具有多种神经生物学效应，是通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)和下丘脑-垂体-性腺轴的雄激素调节发生的，从而影响重要的神经生物学功能[5]。Koolschijn等[6]研究发现睾酮对前扣带回皮质灰质体积的影响存在性别特异性差异。英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室Iva Kelava和Madeline A.Lancaster团队指出雄激素(主要是睾酮)激增后兴奋性神经发生的特异性增加，抑制性神经祖细胞对雄激素反应性较低。雄激素对兴奋性(但不是抑制性)神经发生具有特定作用，这表明雄激素在调节兴奋性与抑制性神经元的平衡方面发挥作用，一些证据表明精神分裂症可能具有兴奋性与抑制性神经元比例失衡的病理生理机制。研究结果证明雄激素可能参与精神分裂症的发病机制[3]。

有研究证明，FES病人垂体体积普遍增大，在一定程度上反映了FES病人普遍易受应激的影响[7]。急性应激已被证明会增加精神分裂症病人纹状体多巴胺释放[5]。一些研究表明，睾酮会抑制多巴胺神经元，因为与正常成年雄性大鼠比较，去势成年雄性大鼠增强了对可卡因(类似增加脑内多巴胺的含量)的行为反应[8]。Fuss等[9]通过外源性睾酮治疗变性人的研究，首次在人类中证明睾酮降低HPA轴应激反应的敏感性。有研究发现，与成年大鼠相比，青少年大鼠对急性应激反应更强[10]。其他研究表明在正常青少年女性的HPA轴反应性高于正常青少年男性[11]。可以认为睾酮可能降低应激反应，改善精神病性症状。

研究发现未用药男性FES病人睾酮的活性会随年龄增长而降低[12]，这可以解释不同年龄的男性FES病人，虽然睾酮数量未见差异，睾酮活性差异可能也是关键因素。Petrikis等[4]研究发现，与成年健康人相比，未用药成年男性FES病人的血清睾酮水平较低，未用药成年女性FES病人血清睾酮水平正常；但是，未用药成年女性FES病人血清睾酮水平与精神病症状未见相关性；通过多元逻辑回归发现，未用药成年男性FES病人，血清睾酮水平每增加1 ng/mL，患精神病的风险会降低34%。可以解释为睾酮可以直接通过雄激素受体(AR)发出信号，也可以通过大脑芳香化酶转化为雌激素，通过大脑中的雌激素受体(ER)产生雌激素保护效应，但青春期精神分裂症病人的大脑皮层干扰ER调节基因表达的ER较多，表明对雌激素的正常反应能力可能较低[13]。这与本研究结论相似。精神分裂症病人出现幻听的临床意义可能在于其在指定精神病理学的严重程度方面的价值，幻听的存在表明不良结果的风险增加[2]。本研究结果表明未治疗青少年女性FES病人比成年女性FES病人的不良风险更高，表明睾酮可能并未参与女性精神分裂症病人AVHs的发病机制。有研究发现，男性慢性精神分裂症病人血浆睾酮水平与阴性症状呈负相关[14]。还有研究发现，在成人慢性精神分裂症中，血清睾酮水平与阳性和阴性症状量表(PANSS量表)的兴奋/敌对症状评分呈负相关[15]。这与本研究结论类似。进一步按年龄分层发现，有AVHs的青少年男性FES病人PSYRATS-AH幻听总分和AVHs的物理特征、情绪特征、认知解释3个维度分值均与血清睾酮水平呈负相关。表明睾酮水平在青少年男性FES病人可能起保护作用。

本研究不足之处：①缺少健康对照，在今后进一步研究中加以补充；②属于横断面研究，今后将进行纵向追踪治疗研究，动态探讨AVHs指标与睾酮水平，及其与病人预后之间的关系。