老年心力衰竭和非心力衰竭病人社区获得性肺炎病原体分布情况

王盛尧，陈 宇，郭海英

社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)是一种常见的传染病。近年来，心内科病人，尤其是老年病人，由于呼吸道防御功能减弱，免疫力下降，易发生肺部感染[1]。心内科心力衰竭相关CAP发病率高，延长了住院时间，对病人预后有显著影响[2]。随着细菌耐药性的日益严重，选择合适的抗生素对心力衰竭相关CAP病人至关重要。本研究旨在分析老年心力衰竭和非心力衰竭病人CAP相关病原体的分布，对于治疗失败率增加、高死亡率和高住院费用有关的超广谱β-内酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases，ESBL)感染情况进行分析，并评价其相关的耐药特性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年1月—2020年3月因CAP在我院呼吸科和心血管科住院治疗的老年心力衰竭病人和非心力衰竭病人的数据。纳入标准：病人年龄≥60岁，符合CAP诊断标准。心力衰竭的诊断标准参照《2014年中国心力衰竭指南》[3]。排除标准：严重免疫抑制(皮质类固醇除外)和获得性免疫缺陷综合征，肺结核、肺肿瘤、非传染性肺间质病、肺水肿等肺部疾病和医院获得性肺炎(定义为住院后或住院后48 h或住院后出现新的胸部影像学浸润)。本研究经我院伦理委员会批准，所有病人均签署了书面知情同意书。

CAP诊断标准：根据2016版《中国成人CAP诊断和治疗指南》对病人进行诊断[3]。诊断标准包括以下内容：病人在社区中受到感染，在胸部X线上出现新的斑片状浸润、肺叶实变或节段型、磨玻璃样阴影或间质改变，并且至少出现以下症状之一：①最近出现咳嗽、咳痰或原有呼吸道症状恶化；②发热；③肺实变和/或湿啰音；④白细胞计数>10×109/L或<4×109/L。

1.2 数据收集 通过查阅病人的病历获得CAP病人的人口统计学特征和临床数据。收集肺炎发作前1个月共病(糖尿病、肾衰竭、肝病、恶性肿瘤、呼吸系统疾病、神经系统疾病和肥胖)，并统计Charlson合并症指数、死亡率(最多60 d)、各种实验室数据、住院和抗生素使用情况。Charlson合并症指数根据与临床病症相关的相对死亡风险提供合并症的加权指数。入院时肺炎的严重程度采用日本呼吸病学会(the Japanese Respiratory Society，JRS)提出的A-DROP评分系统进行评估[4]，包括以下参数：①年龄(男性≥70岁，女性≥75岁)；②脱水；③呼吸衰竭[血氧饱和度(SpO2)≤90%或血氧分压(PaO2)≤60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]；④与肺炎发生有关的定向障碍；⑤低血压(收缩压≤90 mmHg)。收集的实验室数据包括全血细胞计数、血清C-反应蛋白(CRP)、清蛋白(ALB)、血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)和B型利钠肽(BNP)。

1.3 微生物学方法 所有病人在开始抗菌治疗之前，均对病原体进行痰培养和血清学检查。所有标本均接种在血琼脂和巧克力琼脂上，分为4行。使用自动Vitek®2系统(法国Biome Rieux公司)对分离株进行鉴定和药敏试验。ESBL表型确认试验采用双纸片扩散法，符合临床和实验室标准研究所(CLSI)的指南标准。所有菌株按照临床实验室标准机构的标准，采用琼脂稀释法进行药敏试验。

1.4 数据处理 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。采用χ2检验或Fisher精确检验对定性资料进行单因素分析，并采用Student′t检验或Mann-WhitneyU检验对定量资料进行比较。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 老年CAP病人的特征和结局 共纳入401例CAP病人，其中，171例伴心力衰竭，230例不伴心力衰竭。两组人口统计学数据和合并症相似，但心力衰竭组男性、慢性阻塞性肺疾病(COPD)病人更多，Charlson合并症指数更高，住院天数更长，入院时肺炎严重程度高者更多。入院化验结果显示，与非心力衰竭组相比，心力衰竭组CRP、BUN和BNP水平更高(P<0.01)。详见表1。

表1 老年CAP病人的特征和结局

2.2 CAP病原菌鉴定 CAP感染的最常见细菌类型有9种。这些菌株中有5种是革兰阴性菌，分别为铜绿假单胞菌(26.9%)、肺炎克雷伯菌(10.5%)、奇异变形杆菌(5.2%)、大肠杆菌(5.2%)、不动杆菌属(3.0%)；4种为革兰阳性菌，分别为粪肠球菌(8.5%)、屎肠球菌(2.5%)、葡萄球菌(4.5%)，链球菌(8.7%)。有心力衰竭或无心力衰竭病人细菌谱明显不同。铜绿假单胞菌在有心力衰竭或无心力衰竭病人中占主导地位，并且心力衰竭病人铜绿假单胞菌的感染率明显高于无心力衰竭病人(32.7%与22.6%，P<0.05)。肺炎克雷伯菌是仅次于铜绿假单胞菌的常见CAP病原体，心力衰竭病人肺炎克雷伯菌感染率明显高于无心力衰竭病人(11.7%与9.6%，P<0.05)。无心力衰竭病人奇异变形杆菌的感染率较心力衰竭病人更高(7.4%与2.3%，P<0.05)。此外，心力衰竭病人大肠杆菌、不动杆菌属、粪肠球菌和葡萄球菌感染的发生率高于无心力衰竭病人(P<0.05)。产ESBL的铜绿假单胞菌占CAP病原菌总数的18.2%，心力衰竭组明显高于非心力衰竭组(23.4%与14.3%，P<0.05)。产ESBL的肺炎克雷伯菌占CAP病原菌总数的4.5%，心力衰竭组高于非心力衰竭组(6.4%与3.0%，P<0.05)。详见表2。

表2 CAP病原菌在老年心力衰竭组与非心力衰竭组的分布情况比较 单位：例(%)

2.3 主要病原菌的抗菌敏感性分析 CAP主要病原菌耐药率见表3、表4。研究纳入的病人分离的病原菌普遍表现出多药耐药性。铜绿假单胞菌不仅对环丙沙星和左氧氟沙星有耐药性，而且对氨苄西林、甲氧苄啶磺胺甲恶唑、氨曲南和大多数头孢菌素也有耐药性。值得注意的是，铜绿假单胞菌对阿米卡星、妥布霉素、呋喃妥因、亚胺培南、美罗培南和抗生素联合β-内酰胺酶抑制剂(头孢哌酮/舒巴坦钠和哌拉西林/他唑巴坦)敏感，而对庆大霉素有耐药性。肺炎克雷伯菌对呋喃妥因、环丙沙星、左氧氟沙星、头孢唑啉、头孢西丁、头孢他啶、头孢曲松、庆大霉素、氨苄西林/舒巴坦、氨曲南和甲氧苄啶磺胺甲恶唑耐药。奇异变形杆菌对大多数头孢菌素类抗生素均无耐药性，但对环丙沙星、头孢唑啉、庆大霉素、氨苄西林、呋喃妥因、替吉环素和甲氧苄啶磺胺甲基恶唑具有一定耐药性。革兰阳性菌对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、替卡西林、氨苄西林/舒巴坦和替吉环素均具有良好的敏感性，而对氟喹诺酮类、头孢菌素类、青霉素类和甲氧苄啶磺胺甲恶唑类耐药。

表3 CAP主要革兰阴性菌耐药率 单位：例(%)

表4 CAP主要革兰阳性菌耐药率 单位：例(%)

铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌是ESBL阳性菌的主要来源。ESBL阳性铜绿假单胞菌的耐药率普遍高于ESBL阴性铜绿假单胞菌(P<0.05)；其中，头孢西丁、头孢他啶、头孢曲松、头孢吡肟、妥布霉素和氨曲南的差异最显著，与ESBL阳性菌株相比，ESBL阴性菌株的耐药性几乎消失。ESBL阳性肺炎克雷伯菌对大多数抗生素的耐药率明显高于ESBL阴性菌株的耐药率(P<0.05)。详见表5。

表5 ESBL阳性与ESBL阴性CAP病原菌的耐药率比较 单位：例(%)

3 讨 论

老年心力衰竭病人的免疫功能下降，药物治疗效果不佳，部分病人可能还接受各种侵入性操作导致机体防御功能下降，增加CAP感染的风险[5]。而感染又可进一步加重心脏负担，导致病情加重[6]。本研究中，与无心力衰竭组相比，心力衰竭组COPD病人更多，住院天数更长，入院时肺炎严重程度高的人数更多。此外，与从无心力衰竭病人中分离出的病原菌比较，从老年心力衰竭病人中分离出的CAP病原菌通常对用于治疗CAP感染的抗菌剂有更强的抵抗力，产ESBL阳性菌更多。

铜绿假单胞菌是社区和医院获得性肺炎感染中最常见的病原体[7]。本研究还发现，铜绿假单胞菌在有或无心力衰竭病人中均起主导作用，并且心力衰竭病人明显高于无心力衰竭病人。本研究纳入病人中铜绿假单胞菌的检出率为26.9%，高于何贤金等[8]报道的15.5%。这种差异可能是由本研究纳入病人数量更大以及病人的年龄更高所致。调查显示，老年人是铜绿假单胞菌感染的高风险病人，这主要与病人反复住院，合并糖尿病、心血管疾病和COPD等基础疾病有关[9]。本研究中，心力衰竭病人的Charlson合并症指数较无心力衰竭病人更高。据报道，Charlson合并症指数为3或更高可能是CAP老年病人院内死亡率增加的重要危险因素[10]。证实心力衰竭老年病人更容易感染铜绿假单胞菌。文献资料表明，肺炎克雷伯菌是医院获得性肺炎和CAP感染中第2位常见的细菌[11]，本研究证实了上述发现。在本研究中，粪肠球菌是老年CAP病人第3位常见的病原体。研究表明，粪肠球菌可能通过形成生物膜而导致呼吸道感染[12]。

ESBL阳性细菌引起的CAP感染严重导致治疗困难。本研究结果显示，ESBL阳性铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌分别占CAP病原体总数的18.2%和4.4%。有研究证实，医院感染ESBL阳性铜绿假单胞菌引起的CAP感染率为12.9%，而ESBL阳性肺炎克雷伯菌引起的CAP感染率为5.6%[13]。此外，研究认为ESBL阳性铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌最常见于老年心力衰竭CAP病人。根据美国和欧洲的研究证实，ESBL阳性CAP病原体的增加已成为全球健康问题[13-14]。CAP病人中ESBL阳性病原菌的发生及耐药性不容忽视。本研究中，ESBL阳性致病菌对抗菌药物的耐药性明显高于ESBL阴性致病菌，与以往的研究[7]相似。碳青霉烯类、阿米卡星、头孢替坦、哌拉西林/他唑巴坦、替吉环素对ESBL阳性CAP病原菌有较好的治疗效果(耐药率<20%)。与肺炎克雷伯菌相反，ESBL阳性的铜绿假单胞菌对呋喃妥因没有耐药性。

根据CAP诊断和治疗相关指南指导治疗，建议使用含有阿莫西林、第二代或第三代头孢菌素的氨基糖苷类药物进行CAP感染的初步经验治疗[3]。本研究结果显示，老年CAP病人的病原体表现出多药耐药性。革兰阴性菌对庆大霉素、头孢西丁、头孢曲松、头孢他啶氟喹诺酮、青霉素、磺胺类和单杆菌胺类耐药，因此，药物不适用于老年CAP病人的经验性抗菌治疗。相比之下，革兰阴性菌对妥布霉素、阿米卡星、头孢哌酮/舒巴坦钠、哌拉西林/他唑巴坦和碳青霉烯类药物的耐药率均小于20%。此外，革兰阳性菌对氟喹诺酮类、头孢菌素类和氨基糖苷类耐药，对氨苄西林/舒巴坦、呋喃妥因、替吉环素、替卡西林、万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺敏感。结果表明，耐药性增加是抗生素使用不当的结果，而抗药性下降可能与抗生素从治疗环境中消除有关。避免抗菌药物耐药性的快速增加是一项极其重要和艰巨的挑战[15]。除非在所有临床情况下均谨慎使用抗生素，否则无法达到这样的目标。为了避免使用抗生素进行不适当的经验性治疗，对所有老年病人进行细菌试验是很重要的。

综上所述，老年心力衰竭病人CAP微生物谱复杂，并且病原菌具有显著的多药耐药性。此外，根据本研究结果，推荐使用妥布霉素、阿米卡星、头孢哌酮/舒巴坦钠和钠哌拉西林/他唑巴坦对老年CAP病人进行初步的经验性治疗。