温州地区青光眼睫状体炎综合征患者发作诱因调查

林川琦 郭超群 梁瑞雪 尚晓 江俊宏 张悦 吴海霞 李敏 蓝园解彦茜 张绍丹 戴玛莉 叶聪 梁远波

青光眼睫状体炎综合征，又称青睫综合征，是一种反复发作的急性高眼压伴轻度前葡萄膜炎的疾病，通常单眼发作，常见于20～60岁人群，男性占比稍高。长期反复发作可导致不可逆的青光眼性视神经损害以及持续性角膜内皮损失。既往研究发现，青睫综合征与病毒感染、幽门螺旋杆菌感染、过敏反应、植物神经功能紊乱、基因异质性等相关。引起青睫综合征反复发作的原因尚不明确，推测可能与巨细胞病毒感染相关，局部或全身使用抗病毒药物有利于减少青睫综合征的发作频率，减少糖皮质激素用量，但并不能彻底阻止其复发，停药后复发率可达70%。长期全身口服或注射抗病毒药物也容易引起肝肾功能受损、血细胞减少等不良反应。青光眼外滤过手术对青睫综合征复发可能有一定缓解作用，但缺乏大样本研究验证，仅高频率复发是否应作为抗青光眼手术的适应证还有待商榷。因此，复发是青睫综合征患者及临床医师共同面临的一个重大难题。

过敏、女性月经期与青睫综合征发作的关系在既往研究中有所体现。陆道平等调查发现疲劳、紧张、发怒、忧郁是青睫综合征发作的诱因，少数青睫综合征患者疾病发作与消化道溃疡、结核病、饮酒等相关。由于回顾性研究的限制，陆道平等的研究无法准确评估各类诱因的发生率。但改变危险行为或生活习惯可能是阻止疾病复发的新方向。本课题前期研究显示温州地区青睫综合征的患病率约0.039%（39.53/10万），年平均发病率约3.91/10 万。为全面了解温州地区青睫综合征患者发作诱因，本研究通过问卷和量表对温州医科大学附属眼视光医院招募的青睫综合征受检者进行调查，探究该病的常见诱因及相关因素。

1 对象与方法

1.1 对象

纳入标准：①既往或当前于我院就诊并确诊为单眼或双眼青睫综合征的患者；②患者本人同意并且能够配合完成问卷调查及量表内容。排除标准：同时确诊为葡萄膜炎或者眼底病变者。收集2017年1月1日至2020年12月31日在温州医科大学附属眼视光医院就诊的青睫综合征确诊患者。本研究遵循赫尔辛基宣言，并通过了温州医科大学附属眼视光医院伦理委员会伦理审查[批号：KYK（2016）26]，所有患者均签署了知情同意书。

1.2 问卷设计及量表标准定义

本研究采用代填式问卷，为面对面访问问卷调查，问卷访问者为温州医科大学附属眼视光医院临床科研中心受过专业培训的工作人员，访问者不参与研究假设提出、预实验结果分析、数据录入及分析。问卷内容包括：基本信息（性别、年龄、户籍所在地、居温时间）、青睫综合征发作前或发作时诱因、疾病目前所处时期、匹兹堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）、焦虑自评量表（Self-rating anxiety scale，SAS）和多维疲劳量表（The multidimensional fatigue inventory-20，MFI-20）。诱因为主观封闭式问题，选项包括：“无诱因”、“疲劳”、“焦虑”、“失眠”、“熬夜”、“感冒”、“出现疱疹”、“过敏”、“胃肠疾病”、“月经期间（女性）”以及“其他诱因”后跟一个开放式填空。

量表标准设定：PSQI量表由Buysse等编制，分为睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能障碍等7个成份，Buysse以多导睡眠监测结果为金标准，制定了PSQI总分大于5分定义为睡眠不良。SAS量表由1971年Zung编制，以吴文源等的1 158例常模（即标准化样本群体）的调查结果为标准，常模SAS标准分为（37.23±12.59）分，将标准分50分作为评定焦虑的界限值。MFI-20 量表使用了苗雨等的中文修订版，包含5个维度——综合性疲劳、体力疲劳、脑力疲劳、动力下降、活动减少。由于病理性疲劳的诊断存在争议，MFI-20 量表仍没有一个广泛认可的界限值。本研究参考Schwarz等的1 993例常模结果，假设各维度得分为正态分布，估算不同性别不同年龄段常模的MFI-20 总分的均数和标准差，借此评估患者的疲劳情况及与常模的差异。

1.3 质量控制

问卷采用记名式，按照招募时间顺序依次为受检者编码。剔除标准：条目无效应答率超过20%。无效应答包括未答、单选题选为多选题、量表问题回答前后矛盾。问卷结果录入温州医科大学附属眼视光学院临床科研中心信息部建立的项目数据库，数据录入形式采用双人录入，1人校对。

按照剔除标准剔除问卷后，对剩余问卷无效应答的处理原则：（1）缺失值处理：未答条目若为诱因，门诊系统查阅后仍未发现诱因的，默认选择“无”选项。未答条目为疾病目前所处时期，则调阅门诊病历系统进行查阅补充。量表缺失值默认选择该题得分最低选项，如问题“我容易疲倦”，缺失值默认选择“完全不符合”，问题“我精神很好”，默认选择“完全符合”。（2）单选题多选处理：保留得分较低选项进行计分。（3）量表问题前后矛盾处理：保留得分较低选项进行计分。

1.4 统计学方法

横断面调查研究。采用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析。连续型数值变量（如年龄、量表得分）采用进行描述。二分类资料、等级资料采用频数N和百分数进行描述。组间差异比较采用卡方检验、独立样本

t

检验或非参数检验，MFI-20、SAS量表结果与常模的差异分析采用Summary

t

检验。相关性分析采用Pearson相关或Spearman相关进行分析。以

P

＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究共招募患者172 例，发放问卷调查172份，回收172份，回收率100%。问卷剔除1份（无效应答率超过20%），有效问卷171份，有效率99.4%。

2.1 基本情况

171例患者中男94例（55.0%），女77例（45.0%），142例（83.0%）患者户籍所在地为浙江省。131例患者（76.6%）在温州居住时间超过10年。29例（17.0%）既往有过敏史，包括过敏性鼻炎、哮喘、过敏性皮炎、食物、药物过敏等。9例（5.3%）有明确的胃肠道病史，1例（0.6%）有风湿免疫性疾病史。85例患者处于青睫综合征的发作期，86例处于间歇期。

2.2 诱因分析

本研究发现青睫综合征患者疾病发作诱因包含：生理因素如感冒、胃肠道不适、过敏、月经期等；心理情绪因素如焦虑、精神压力、生气吵架等；生活习惯因素如饮酒、熬夜等；以及外界因素如气候变化、居住地改变等，其中生活习惯和心理情绪因素是较为常见的诱因。

在患者自我报告的诱因因素中，前十位的诱因依次为疲劳（88例，51.5%）、熬夜（61例，35.7%）、焦虑（52例，30.4%）、失眠（37例，21.6%）、感冒（27例，15.8%）、胃肠道不适（22例，12.9%）、过敏（18例，10.5%）、月经期（17例，9.9%）、精神压力大（9例，5.3%）和饮酒（9例，5.3%），其中睡眠不良（即熬夜和或失眠诱因）的报告人数为85例（49.7%）。45例（26.3%）报告未发现明显诱因。94例（55.0%）报告了多个诱因。

诱因的性别构成比存在一定差异（见图1）。女性对诱因的报告率更高，有“饮酒”诱因的主要为男性，报告“精神压力大”、“焦虑”诱因的女性更多。诱因与年龄的相关性分析表明，年龄与熬夜（

r

=-0.34，

P

＜0.001）、精神压力大（

r

=-0.25，

P

=0.001）、焦虑（

r

=-0.24，

P

=0.002）、疲劳（

r

=-0.22，

P

=0.004）、过敏（

r

=-0.20，

P

=0.01）等诱因呈负相关。

2.3 MFI-20量表

MFI-20 量表总分平均分为（47.2±11.7）分。与常模相比，不满40 岁的患者疲劳程度均较常模加重，差异有统计学意义（男性：45.4±10.2

vs.

31.7±6.1，

t

=-9.03，

P

＜0.001，女性：52.1±10.8

vs.

35.4±6.7，

t

=-8.74，

P

＜0.001）（见图2）。40～59岁的男性患者的“活动减少”、MFI-20总得分更高，而此年龄段女性患者5 个维度平均得分均高于常模，除了“脑力疲劳”，其余4 个维度平均得分与常模相比，差异均有统计学意义（“综合疲劳”：

t

=-3.62，

P

＜0.001；“体力疲劳”：

t

=-4.31，

P

＜0.001；“活动减少”：

t

=-3.48，

P

=0.001；“动力下降”：

t

=-3.11，

P

=0.002）（见图2）。60岁以上的女性的5个维度得分与常模相比，差异无统计学意义（均

P

＞0.05）；60岁以上的男性除“综合疲劳”、“动力下降”维度平均得分低于常模外（“综合疲劳”：7.6±2.6

vs.

10.1±3.7，

t

=2.12，

P

=0.035；“动力下降”：7.8±1.5

vs.

9.1±3.3，

t

=2.54，

P

=0.026），其余维度差异均无统计学意义（均

P

＞0.05）。（见图2）。患者发作期与间歇期的MFI-20 量表得分差异无统计学意义（

t

=-0.06，

P

=0.952）。见表1和图2。

2.4 SAS

依照SAS标准分50分的界限值，18.1%的青睫综合征患者存在焦虑，青睫综合征的SAS标准分（41.16±8.60）高于常模（

t

=-5.21，

P

＜0.001）。女性患者得分（43.18±9.55）比男性得分（39.51±7.39）更高（

t

=2.76，

P

=0.006）。SAS标准分与年龄呈负相关（

r

=-0.17，

P

=0.03），比较不同年龄段的得分发现，随着年龄增加，SAS得分逐渐减小；60岁以上的女性和40 岁以上的男性与常模相比，得分差异无统计学意义（60 岁以上女性：

t

=-0.46，

P

=0.645；40～59岁男性：

t

=-1.25，

P

=0.219；60岁以上男性：

t

=0.06，

P

=0.954）。青睫综合征发作期与间歇期的SAS标准分、焦虑比例差异无统计学意义（

t

=-0.07，

P

=0.942；

χ

=0.31，

P

=0.576）。见表1、表2和图3。

图1.青睫综合征患者诱因分布图Figure 1. Distribution of triggers in Posner-Schlossman syndrome patients

2.5 PSQI

依照PSQI总分5分为界限值，48.0%的青睫综合征患者存在睡眠障碍，PSQI总分为（5.74±3.11）分。在睡眠质量得分上，女性得分（1.19±0.76）高于男性得分（0.93±0.62）（

Z

=-2.28，

P

=0.022），其余各部分得分及总分差异无统计学意义（均

P

＞0.05）。年龄与睡眠障碍（

r

=0.34，

P

＜0.001）、睡眠时间（

r

=0.24，

P

=0.002）、睡眠效率（

r

=0.15，

P

=0.0 4 6）得分呈正相关，与日间功能障碍（

r

=-0.24，

P

=0.001）得分呈负相关，其余各部分及PSQI总分与年龄无关。34.1%的青睫综合征发作期患者上床睡觉时间超过23 点，与间歇期比较差异有统计学意义（34.1%

vs.

18.6%，

χ

=5.30，

P

=0.021）。PSQI其余各部分得分及总分、睡眠障碍比例差异无统计学意义（均

P

＞0.05）。见表1。

3 讨论

图2.青睫综合征患者与常模的MFI-20量表结果对比图多维疲劳量表-20（MFI-20），以Schwarz等[22]的1 993例常模结果为参考，假设各维度得分为正态分布，估算总分的均数和标准差。a,P＜0.05。Figure 2. Comparison of MFI-20 scores between PSS patients and the norm.MFI-20,the multidimensional fatigue inventory-20.The norm refers to the survey of 1 993 people by Schwarz et al[22].The mean and standard deviation of the total scores were estimated by assuming that the scores of each dimension is normal distribution.PSS,Posner-Schlossman syndrome.a,P＜0.05.

表1.发作期与间歇期青睫综合征患者MFI-20、SAS、PSQI量表对比
Table 1.Comparison of MFI-20,SAS,PSQI scales in PSS patients between the attack and remission period

,number of cases.Data were expressed as means±standard deviations.MFI-20,the multidimensional fatigue inventory-20;SAS,self-rating anxiety scale;PSQI,pittsburgh sleep quality index.Anxiety:the standard scores of SAS≥50.Poor sleep:the total scores of PSQI＞5.

表2.SAS量表中不同性别、年龄段的青睫综合征患者与常模的对比
Table 2.Comparison of conditions of PSS patients with different gender,different age groups to the norm in SAS

,number of cases.Data were expressed as means±standard deviations.SAS,self-rating anxiety scale;PSS,Posner-Schlossman syndrome.Anxiety,the standard scores of SAS≥50.The SAS standard scores of PSS patients were compared with the norm's (37.23 ± 12.59).The norm was quoted from the investigation of 1 158 normal people by Wu Wenyuan.

图3.青睫综合征患者焦虑自评量表标准分（±s）与常模对比图Figure 3. Comparison of SAS standard score (means±standard deviations) in PSS patients and the norm.

反复发作是青睫综合征的重要特征之一，长期反复发作不仅会导致青光眼性视神经损害，还给患者的心理健康带来极大的困扰。由于青睫综合征有自限性，大多自觉症状较轻，单次发作病程短，我们早期的研究发现51.2%的患者年平均就诊次数不足2次，较差的依从性增加了视神经损害监测及干预的难度。局部或全身抗病毒药物及青光眼滤过手术可能对减少复发有一定作用，但现有治疗方法无法阻止疾病发作，同时药物不良反应及术后维护也给患者带来顾虑。相比而言，生活行为干预是减少复发的较为理想的方式，易于推广，且安全、经济。因此，本调查研究集中于青睫综合征常见发作诱因，希望为生活行为干预策略的制定提供更多思路。

本研究调查了温州地区172例青睫综合征患者（有效问卷171份）的发作诱因情况，发现疲劳、睡眠不良（包括熬夜和失眠）、焦虑是青睫综合征的主要的诱因。本研究将最常见的3个诱因结合相应量表工具进一步调查发现，女性和较年轻的患者更容易陷入疲劳、焦虑的状态。陆道平等对上海青睫综合征患者的调查中发现，疲劳、紧张、发怒、忧郁是该病发作的诱因，少数患者疾病发作与消化道溃疡、结核病、饮酒等相关。本研究调查发现的睡眠不良和焦虑诱因在陆道平等的研究中并未提及，导致该差异的主要原因是2个研究的研究方法和目的不同。陆道平等的报道以回顾性资料为主，诱因不是主要调查目标，因此在诱因种类和发生率上与本研究存在明显差异。本研究中73.7%的患者报告了明显诱因，55.0%的患者报告了多个诱因。由此可见，临床工作中，青睫综合征患者的诱因发生率及影响可能被大大低估了。中青年往往需要承担更大的生活及工作压力，而女性激素水平的波动及女性承担的主要家庭和社会职能，可能是女性和较年轻患者更容易陷入疲劳、焦虑状态的原因之一。

本研究调查显示，51.5%的青睫综合征患者报告了疲劳诱因。1项炎症与疲劳自我报告的研究证明了炎症与疲劳密切相关，该研究随访了平均年龄50 岁的人群发现，炎症水平高的人群疲劳事件发生率更高。但仍需进一步探究的是，青睫综合征以眼部炎症表现为主，Zhao等检测发现包括IL-6在内的与Th1、Th17相关的细胞因子在青睫综合征组和正常对照组外周血清中差异无统计学意义。本研究中，49.7%的患者报告了熬夜和（或）失眠的诱因，PSQI量表中48.0%患者存在睡眠不良；30.4%的患者报告了焦虑诱因，SAS量表中18.1%患者存在焦虑。量表结果与诱因调查结果趋势类似。压力相关诱因可能影响了疾病发作，可能的机制有：①植物神经调节功能紊乱：焦虑、紧张、精神压力大等心理因素会导致人体生理功能变化，导致植物神经调节功能紊乱，Posner和Schlossman推测这可能与疾病发作相关。乔智等通过心率功率谱检测也发现青睫综合征患者存在交感神经兴奋性高、副交感神经兴奋性低的现象。②皮质醇积累及下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）失调：青睫综合征患者反复且长期处于焦虑、失眠、精神压力等慢性应激状态下，可能存在不正常的皮质醇周期波动，导致HPA轴失调，肾上腺皮质分泌皮质醇失衡，抑制机体免疫应答。一方面长期高水平皮质醇蓄积将导致免疫力下降，致病菌感染的风险增加，可能诱使机体激活并感染巨细胞病毒，导致疾病复发。另一方面皮质醇作为压力激素，HPA轴失调及皮质醇异常可能导致负责调节压力反应的大脑区域发生结构变化，从而引起导致焦虑和情绪障碍的病理生理学变化，进一步引起多种身心疾病发生，如健忘、疲劳、焦虑、抑郁等，形成恶性循环。然而，目前缺乏青睫综合征患者HPA轴及皮质醇激素水平的探索，因此这些诱因影响疾病发作的机制需要更多的研究来验证。本研究中焦虑、疲劳、睡眠量表得分在间歇期和发作期患者中差异无统计学意义，我们推测青睫综合征患者的疲劳、焦虑、睡眠等不良状态对复发的影响是一个慢性累积的过程，不因症状的缓解而消失，亦或者这些身心问题是疾病造成的结果。

本研究还发现，与间歇期患者相比，处于发作期晚睡（晚于23 点）的青睫综合征患者更多，这一结果不仅与患者自我报告的熬夜诱因相互印证，同时提示了熬夜对单次发作的影响。这一差异未在PSQI量表得分中体现，原因是上床睡觉时间是PSQI量表的条目1，仅作为被减数用于计算床上时间（床上时间=起床时间-上床睡觉时间），不作为单独计分点。除需要长期夜班或夜间工作的职业外，与疲劳、焦虑和失眠相比，熬夜不是一个难以控制的固定行为，睡眠时间变化弹性更大，更容易受到患者生活变故、临时工作需求、突发事件的影响，但睡眠时间也具有快速调整性，行为干预的空间更大。

在本研究诱因报告中，我们发现感冒（15.8%）、胃肠道不适（12.9%）、过敏（10.5%）、月经期（9.9%）、疱疹（0.6%）等诱因也占据一定比例，这些诱因与病毒感染、幽门螺旋杆菌感染、过敏、内分泌等青睫综合征的病因有所重合，但行为干预的空间不大。而较容易干预的饮酒诱因在调查中发现了5.3%的报告者，主要为男性。Orio等同样发现了乙醇与外周炎症密切相关。长期饮酒会增加乙醇诱导的一氧化氮合酶产生的一氧化氮（NO），NO能够介导炎症反应，通过增加血管通透性和破坏血-水屏障渗出白细胞和蛋白质，这可能是饮酒诱使疾病复发的原因之一。

本研究也存在一些局限性：①人群的相对局限性：研究人群主要来源于生活于温州地区的青睫综合征患者，需进一步验证是否可推广于其他地区，结果对其他地区是否有借鉴意义。②研究方式本身的局限性：诱因源于患者的自我报告，存在不可避免的主观偏差。本研究为横断面研究，不能确认诱因与疾病的因果关系，这些诱因与疾病之间的联系有待更多的研究加以解释和佐证。③问卷设计及无效应答处理带来的误差：未设置为选项的诱因可能被患者忽视，因此可能导致部分诱因报告率偏低。本研究以较低分处理量表无效应答，会导致不良状态的严重程度被低估。即使在被低估的状态下，青睫综合征患者量表的结果也已经显现出高于正常人的差异。

综上所述，本研究发现疲劳、焦虑、睡眠不良是青睫综合征发作常见的三大诱因，年轻人、女性更容易受到疲劳、焦虑的影响。熬夜（晚于23点睡觉）与单次发作相关。临床工作者除了治疗疾病，也不可忽视青睫综合征患者的心理状况，改善生活方式、以健康的方法缓解压力可能是减少青睫综合征发作的策略之一。

利益冲突申明

本研究无任何利益冲突

作者贡献声明

林川琦：参与课题设计，实施研究，收集数据，统计分析，资料分析及解释，撰写论文，根据编辑部的修改意见进行修改。郭超群：参与实施研究，收集数据，统计分析，资料分析及解释，修改论文并参与编辑部修改意见的修改。梁瑞雪：参与实施研究，收集数据，修改论文。尚晓：参与实施研究，收集数据，资料分析及解释。江俊宏：参与课题设计，实施研究，参与修改论文中关键性结果、结论。张悦、李敏、蓝园、解彦茜、戴玛莉：参与实施研究，收集数据。吴海霞：参与课题设计，实施研究，收集数据。张绍丹：参与课题设计，实验研究，文章审阅。叶聪：提供行政、技术或材料支持。梁远波：参与选题、设计、资料的分析和解释，文章审阅，修改论文中关键性结果、结论，根据编辑部的修改意见进行核修