关注慢性乙型肝炎病毒感染“灰区”患者

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染仍是我国乃至全世界的一个公共卫生问题。全球约有2.37亿人感染HBV，其中近1/3的HBV复制可导致肝硬化和肝细胞癌

。预计到2040年，慢性乙型肝炎相关的死亡人数将超过艾滋病毒感染、结核病和疟疾相关疾病的总死亡率

。目前我国慢性HBV感染者约7 000万例

，慢性HBV感染的自然过程是复杂的、动态的，是由病毒和宿主相互作用决定的

，研究这一过程是临床实践中个体管理的必备基础。然而一定比例的慢性HBV感染患者不适合划分入目前慢性乙型肝炎自然感染分期中的任何一期，称之为“灰区”

。本文就“灰区”患者的定义、构成比以及这部分患者发生肝硬化的风险作一综述。

1 慢性HBV感染自然病程分期

1985年，Chu等

首次将HBV自然史分为免疫耐受、免疫清除、残余整合3期，后来又将其分为免疫耐受、免疫清除、非活动携带状态、再活动4期

，根据2017年EASL指南

、2018年AASLD指南

及我国2019年版慢性乙型肝炎防治指南

，慢性HBV感染的自然病程分期如下：(1)HBeAg阳性慢性感染(“免疫耐受”阶段)：HBeAg阳性；HBV DNA水平非常高(通常为>1 000 000 IU/ml)；ALT和/或AST正常；(2)HBeAg阳性慢性肝炎(“免疫活性”或“免疫清除”阶段)：HBeAg阳性，HBV DNA>20 000 IU/ml、间歇性或持续升高ALT和/或AST水平；(3)HBeAg阴性慢性感染(“非活性携带者”阶段)：HBeAg阴性，抗HBeAg阳性，持续正常的ALT和/或AST水平；血清HBV DNA<2 000 IU/ml；(4)HBeAg阴性慢性肝炎(“免疫逃逸”阶段)：HBeAg阴性，HBV DNA>2 000 IU/ml、间歇性或持续升高ALT和/或AST水平。

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2 慢性HBV感染“灰区”患者的定义及占比

既往相关临床研究显示，根据慢性HBV感染自然分期对患者进行分组时，有一部分患者在未治疗的情况下，其HBV DNA及ALT水平不符合4个典型自然感染分期，HBV DNA和ALT水平不匹配于同一阶段，这部分不能分入任意一个自然感染分期的患者，称为“灰区”

，此外，还有些研究中所提到的“不确定组”及“不确定阶段”

，指的也是“灰区”患者。2016年AASLD指南

提出了“灰区”的概念，但在2018年AASLD指南

及我国的最新慢性乙型肝炎防治指南

中，未对“灰区”患者的定义及分期给出统一标准，并且目前对这部分患者长期的队列随访较少，对其自然史知之甚少，所以目前“灰区”的分期尚无公认的标准。本文所引用的相关研究对“灰区”患者的分期方法基本类似，为了下文叙述的简洁及条理性，本文结合目前慢性乙型肝炎指南

及最新发表的相关研究

，将其分为以下4类：(1)GZ-A：HBeAg阳性，ALT正常，血清HBV DNA≤10

IU/ml；(2)GZ-B：HBeAg阳性，ALT升高，血清HBV DNA≤2×10

IU/ml；(3)GZ-C：HBeAg阴性，ALT正常，血清HBV DNA≥2×10

IU/ml；(4)GZ-D：HBeAg阴性，ALT升高，血清HBV DNA ≤2×10

IU/ml。

我们工作快完的时候，西北雨就停了，我随着母亲沿田埂走回家，看到充沛的水在圳沟里奔流，整个旗尾溪都快涨满了，可见这雨虽短暂，却是多么巨大。

Spradling等

分析了1 598例未治疗的慢性HBV感染患者的临床数据发现，高达886例(55%)不属于以上自然感染分期中的任一阶段；Di Bisceglie等

用计算机算法评估了参与HBV网络队列研究的1 390例成年患者的表型，其中38%的参与者属于“灰区”，这与一项小样本亚裔人群中“灰区”患者比例相似

。相关研究

显示，在成人患者中，“灰区”患者占每个年龄组的20%以上，中位年龄约38岁；亚组中GZ-D组的人数最多，“灰区”亚组中，HBeAg阴性患者所占比例超过70%，随着年龄的增长而增加，而HBeAg阳性“灰区”亚组患者的比例则随着年龄的增长而减少。儿童患者中也已有相关研究，一项基于北美地区的大型队列研究

显示，在HBeAg阳性的儿童中，只有少数(2%)属于“灰区”状态；而HBeAg阴性儿童中，大多数儿童(61%)为GZ-D亚组，少数(3%)为GZ-C组；另一项研究

入选了69例患儿，其中有4例为“灰区”状态，且HBeAg均为阴性。

一项基于北美地区的大型队列研究

显示，在HBeAg阳性的“灰区”儿童中，在平均周期为31.0周的随访里，“灰区”患者的表型无改变。而HBeAg阴性儿童中，GZ-D组儿童占了多数，他们的血清HBsAg水平高于非活性携带者，倾向于典型的免疫活动性疾病，但他们的血清ALT升高通常是轻微的，不超过正常值的3倍。77%的GZ-D组儿童在平均周期为38.8周的随访中依旧符合原先的表型。无论HBeAg阴性或阳性，他们的血清HBV DNA水平与ALT之间均无相关性。另一项研究

中显示，“灰区”患儿的病毒载量较低，与免疫耐受和免疫活性患儿相比年龄更大，根据超声肝结构、脾脏大小和血小板计数，所有患儿均无肝硬化，并且肝脏合成功能得以保留。在中位时间为3.5个月的第2次随访中，有1例免疫耐受期、5例免疫活性期的患儿转为“灰区”状态。值得注意的是，在未抗病毒治疗的情况下，所有“灰区”患儿的ALT恢复正常水平，成为非活性携带者，这被解释为发生了自发或治疗诱导性的HBeAg血清转化(spontaneous or treatment-induced hepatitis B e antigen seroconversion，SCHBe)，SCHBe对感染控制至关重要，并与较少的肝炎事件和总体良性病程相关

。IL-10和IL-12的产生、青春期、乙型肝炎病毒核心抗体(hepatitis B core antibody,HBcAb)和较高的ALT水平均为儿童SCHBe发生的预测因子

。

可见“灰区”患者无论在成人还是儿童中，都是一种相对频繁的慢性HBV感染的表现形式，当然，由于研究样本量、纳入患者范围以及地区的局限性，上述研究所述的“灰区”患者的占比只能反映局部情况，需要多中心、多国家的大型队列研究来反映整体。

3 定义慢性HBV感染“灰区”的争议

在随访期间，大部分HBeAg阴性的HBV感染患者ALT和/或HBV DNA均有短暂性不规则升高，“灰区”患者的ALT水平多>80 U/L(56%)，在最终评估时，大部分“灰区”患者的ALT水平可恢复至正常。但上述研究的随访间期为52～238个月，随访时间差距较大，并且研究者并未给出随访期间的数据，并不能很好地说明ALT水平的变化情况。病毒动力学方面，非活性携带者和“灰区”中GZ-D亚组表现相似，偶尔出现HBV DNA波动；GZ-C亚组患者HBV DNA波动更明显，超过40%的病例达到20 000 IU/ml的水平。此外，“灰区”患者的HBsAg水平高于免疫耐受期患者,而各HBeAg阴性“灰区”亚组中，HBsAg定量也有较大差异

，HBeAg阴性“灰区”患者的血清HBsAg水平低于肝硬化患者

。对“灰区”患者的临床血清学指标进一步分析，1 582例HBeAg阴性患者中，“灰区”患者血清HBV DNA水平及HBcrAg水平位于HBeAg阴性慢性感染及慢性乙型肝炎患者之间。在44个月后对175例“灰区”患者进行第2个时间点观测后发现，92.6%的病例中HBcrAg无变化，只有2.3%病例的HBcrAg血清水平从<3 log

U/ml过渡到≥3 log

U/ml，5%病例的HBcrAg水平降至<3 log

U/ml

。另一个研究结果则显示，在中位随访14周时，64%的“灰区”状态无改变，而36%的“灰区”状态的患者转化为自然免疫阶段之一

。

性别分层分析显示，男性患者免疫活跃状态和“灰区”状态的比例高于女性，而男性患者免疫耐受和不活跃状态的比例低于女性，这在一定程度上说明了性别对免疫状况的影响，但“灰区”亚组中性别差异无统计学意义

。B基因型在HBeAg阴性但高HBV DNA水平亚组中最常见，而C基因型在HBeAg阳性和低HBV DNA水平的亚组中最常见

，这与既往基因型相关的研究相符

。

3.1 通过正交实验可知，石墨烯促进Fenton氧化实验各影响因素的显著程度分别为：废水pH值>石墨烯加入量>H2O2加入量>n(Fe2+)∶n(H2O2)。

4 慢性HBV感染“灰区”患者的临床特点

其二，HBeAg阳性，ALT正常，血清HBV DNA≤10

IU/ml的患者，是否可以划入灰区有待商榷，因为在慢性HBV自然病史中，清除病毒存在2种情况，一种是杀细胞性的，即在清除病毒过程中发生肝炎，ALT值升高；另一种是非杀细胞性的，在清除病毒过程中，肝细胞几乎无损伤或损伤极小，上文所提到的“GZ-A”，也许就是后者，所以“灰区”患者的识别除HBV DNA、HBeAg、ALT水平外，可适当结合其他相关指标，当然这也需要进一步的研究，以便更好地分类“灰区”患者并研究慢性HBV感染自然分期史。

定义“灰区”阶段，最大的争议就是慢性HBV感染患者ALT阈值的标准，ALT的标准不同，“灰区”患者所占的比例也会随之变化，来自韩国的一项研究

证实正常亚洲人的健康ALT阈值明显低于先前使用的阈值(40 U/L)，上限应改为男29～33 U/L，女19～25 U/L；2018版AASLD指南为了指导慢性乙型肝炎的治疗，建议男性ALT正常上限为35 U/L，女性ALT正常上限为25 U/L

，这与我国目前指南所规定的阈值并不相同

。正如一项基于亚裔美国人的研究

显示，使用基线常规ALT标准(正常值上限为40 U/L)，36.6%患者被定义为“灰区”状态，但当使用改良的ALT标准(男35 U/L；女19 U/L)时，观察到39.6%的患者自然感染阶段得以改变，只有20.8%的患者仍处于“灰区”，故研究者认为改良的ALT标准可更加敏感地识别慢性HBV感染患者的活跃阶段。此外，还需注意到慢性HBV感染患者的ALT水平还会受到其他肝脏疾病、妊娠状态

、年龄、BMI、血糖、血清脂蛋白

、分析仪器的差异

、正常对照受试者ALT水平不同的影响。使用较低的ALT阈值是否能更准确地早期发现炎症活动患者、减少一些不必要的肝活检，这些问题仍无明确答案

。或许最适用于临床的ALT值并非由单一的某次化验结果或统一的阈值来决定，而是需要动态监测患者的ALT水平，观察患者的基线ALT值，即使在指南推荐的正常范围内，若有成倍于基线水平的增加，也应该视为ALT的升高

。

(2)提升贫困劳动力的技能。通过技能培训提高贫困地区劳动力外出就业的技能和适应性，增加贫困劳动力外出就业机会、报酬率和稳定性，是中国政府为改善贫困地区在经济发展中的利益边缘化状况、增加贫困地区农民从经济增长中受益的途径而采取的一项战略举措。政府为贫困劳动力提供技能培训主要有三种途径：一是短期的贫困劳动力外出就业技能和适应能力培训；二是贫困劳动力职业技能培训；三是贫困户子女职业学校教育培训。

一项基于HBeAg阴性HBV感染患者的相关研究发现

,“灰区”状态的白种人患者有较好的疾病自然史。在中位时间为8年的随访期间，大多数患者表现出一种稳定的疾病状态，45%的“灰区”患者过渡到免疫耐受阶段，13%的患者经历了HBsAg清除(均感染了A型和D型基因型)，只有6.3%的患者达到HBeAg阴性的慢性乙型肝炎，符合治疗标准

。根据APRI、FIB-4、GPR评分，无患者出现肝硬化，只有1例C基因型患者发生了肝细胞癌

。Oliveri等

的研究报道了类似的结果，在研究期间无报道重大的肝脏相关事件。407例连续HBeAg阴性的患者接受了剪切波弹性成像和瞬时弹性成像检测，结果显示免疫耐受组、GZ-C组和GZ-D组患者的中位剪切波弹性成像值无差异，在6年的随访期间，中位剪切波弹性成像和瞬时弹性成像值随时间变化不显著

。另外一项同时选入HBeAg阴性及HBeAg阳性患者的研究结果中，FIB-4和APRI评分显示，“灰区”患者很少有肝硬化或晚期肝纤维化，肝纤维化的无创替代标志物检测在各“灰区”亚组中也无显著性差异

。

还需强调的是，“灰区”的定义即其ALT、HBV DNA水平不匹配于任意一个自然感染分期的患者，一旦自然感染分期的定义改变，“灰区”的定义和纳入标准也将随之改变。

5 慢性乙型肝炎“灰区”患者的肝硬化风险

综合上述临床特征及随访结果来看，HBV DNA和(或)ALT存在一定波动，ALT水平易受到其他因素的干扰，并且发生ALT升高的实际原因或主导因素尚不能明确，所以ALT水平曾有升高，一段时间随访后又恢复正常的患者是否能够明确划分为“灰区”有待进一步考究。在未来的研究中，需要严格控制这些影响因素，方可得出定论。

然而有另外的研究显示，部分“灰区”患者(9%)可以进展为肝硬化

。GZ-B组和GZ-D组APRI和FIB-4得分高于其他组(

<0.001)，尤其是GZ-B组中有很高比例的患者存在晚期纤维化甚至肝硬化

。

目前尚无针对“灰区”患者的统一的抗病毒治疗标准，但结合他们的HBV DNA及ALT水平，参照我国指南

及相关研究，这部分患者的抗病毒治疗与否是明确的。然而有研究指出未治疗的GZ-C组患者发生死亡、肝细胞癌、肝移植等临床事件的风险高于经过治疗的活动性CHB患者

。且Lai等

发现，37%的持续正常的ALT患者在活检时患有明显的肝脏病变，进一步将正常ALT患者分为0～25 U/L组和26～40 U/L组，发现ALT在0～25 U/L患者的肝脏炎症和肝纤维化程度较低。另一项在正常ALT和低HBV DNA水平(<2 000 IU/ml)的患者中也发现，27.1%有显著肝坏死，46.2%有显著肝纤维化，多重逻辑回归分析表明，ALT>20 U/L和HBV DNA≥2 000 IU/ml与显著肝纤维化独立相关

。所以，是否应该扩大“灰区”患者的抗病毒治疗标准有待进一步研究，患者的经济条件、长期服药、停药后再活动等也都是需要考虑的问题。当然，无论属于自然分期的慢性HBV感染患者还是“灰区”患者，是否统一降低抗病毒治疗的ALT阈值仍然存在一定争议。首先，尽管在活动性肝炎患者中能够有效地实现病毒抑制，但在ALT正常和高病毒血症的HBeAg阳性患者中，目前可用的治疗手段在实现病毒抑制和功能治愈方面表现不佳

，其次每个患者的ALT的基线值并不相同，所以最重要的还是观察基线值并动态检测，并且结合相关肝组织学情况，得以实现个体化的诊疗。

由第3.1、3.2节恒载和活载对主梁关键截面内力影响分析结果，选取主梁与主V结构交界截面2以及主跨跨中截面3作为控制性截面进行主跨不同钢箱梁长度下恒载与活载比例关系讨论，截面示意如图8所示。

6 讨论

“灰区”患者在就诊的临床患者中占有一定比例，这或许是HBV自然感染的一个必经阶段，或许这些“灰区”患者的出现是受到一些相关疾病的干扰，又或许是只有部分患者才出现的某个自然感染阶段到另一个阶段的周期不一的过渡；其次，上述研究也证明了处于“灰区”阶段的患者确实有肝硬化、肝癌的风险，但这些患者是否在最初感染时就属于“灰区”阶段，曾经经历了自然感染病程的哪些阶段并不得而知，这些肝纤维化、肝硬化是否在“灰区”阶段之前就已发生更是无法考量，所以“灰区”患者是否是肝硬化、肝癌的高危人群还有待确认，这需要在HBV感染初期就进行密切随访。

从对免疫耐受期的新认识

，到本文所提出的“灰区”来看，目前对HBV感染的分期似乎是一种较为简化的方法，与HBV感染相关疾病表达的多样性及复杂性并不匹配。“灰区”状态是一种异质性较高的情况，患者有不同ALT和HBV DNA水平的组合模式，目前尚缺乏指南统一的定义及分类，但展开对“灰区”患者的研究是有必要的，这对完善慢性乙型肝炎自然感染分期有较大的意义。

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