早期鼻咽癌调强适形放射治疗的长期疗效及不良反应

殷 欢 薛 芬 何霞云 孟晓燕△

（1复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心 上海 200032；2复旦大学上海医学院肿瘤学系 上海 200032；3上海市放射肿瘤学重点实验室 上海 200032）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）具有独特的地理发病模式，中国年发病率约为3.26/10万人，在华南地区最为流行［1］。NPC 的发病原因可能与EB 病毒感染、遗传倾向和环境等因素有关。NPC 一旦确诊，70%以上已是Ⅲ～Ⅳ期［2］。EBVDNA 筛查、鼻咽磁共振、鼻咽内窥镜有助于发现早期病例［3-4］。NPC 对放疗敏感性较高，早期发现、早期放疗能取得较好的疗效，特别是Ⅰ、Ⅱ期NPC 患者相比晚期NPC 患者能取得更好的生存率和控制率［5-6］。目前5 年以上NPC 的随访结果报道不多，且不同亚组各有特点，基于这个前提，我们进行了这项回顾性研究，以全面评估早期NPC 患者接受调强适 形 放 射 治 疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）的长期结果。

资料和方法

一般临床资料回顾性分析2005 年6 月至2015 年12 月在复旦大学附属肿瘤医院接受IMRT的210 例经活检证实的Ⅰ～Ⅱ期初治NPC 患者。入组患者均签署知情同意书，该研究获得复旦大学附属肿瘤医院伦理审查委员会批准（批件号：090371-5）。所有患者经过详细病史询问、体格检查、血液常规、生化检查、鼻咽MRI、颈部MRI/CT、胸部正侧位片/CT、腹部超声检查或CT/MRI、鼻咽镜检查、鼻咽病理学。全组患者中位年龄49 岁（19～72岁），其中男性151 例（71.9%），女性59 例（28.1%），卡氏评分90 分及以上的133 例（63.3%）、卡氏评分70～80 分的77 例（36.7%），绝大多数患者病理为非角化性癌（占97.6%）。根据美国第8 版癌症联合委员会分期系统重新分期，Ⅰ期患者有35例，Ⅱ期患者175 例，其 中T1 期79 例（37.6%），T2 期131 例（62.4%），N0期69例（32.9%），N1期141例（67.1%）。

治疗方法患者仰卧于平板体架，垫适当头枕，头颈肩热塑体膜固定后行定位CT。CT 扫描范围为头顶至锁骨下缘下3 cm，层距3～5 mm，将增强扫描图像通过网络传输到计划系统，制定IMRT 治疗计划。在定位CT 和磁共振融合图上勾画靶区和正常组织。大体肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）包括原发性鼻咽肿瘤和阳性颈部淋巴结。计划靶区体积（planning target volume of GTV，PTVG）为GTV 外放5 mm。亚临床区（clinical target volume，CTV）包括鼻咽、咽后淋巴结、咽旁间隙，后l/3 的上颌窦和鼻腔、斜坡前部、翼板、蝶窦下部。颈部引流区：所有患者包括Ⅱ、Ⅲ和Ⅴa 区，N1 患者的还包括Ⅳ～Ⅴb 区。处方剂量：PTV-G 为66 Gy/30 Fx，PTV60（高危CTV+5 mm）为60 Gy/30 Fx。PTV54（低危CTV+5 mm）为54 Gy/30 Fx。采用的分割方式为：每天1 次，每周5 天。

Ⅰ期及部分Ⅱ期共97 例患者予单纯IMRT，64.6%（113/175）Ⅱ期患者给予铂类化疗，包括同步化疗±诱导/辅助化疗。诱导化疗和辅助化疗方案包括GP（吉西他滨每日1 g/m2，第1、8 天；顺铂每日25 mg/m2，第1～3 天）、TPF（多 西 紫 杉 醇 每 日60 mg/m2，第1 天；顺铂每日25 mg/m2，第1～3 天；5-氟尿嘧啶每日0.5 g/m2，持续输注120 h）和PF（顺铂每日25 mg/m2，第1～3 天；5-氟尿嘧啶每日0.5 g/m2，持续输注120 h）。同步化疗方案：每周方案，顺铂每日30～40 mg/m2；或3 周方案，顺铂每日80 mg/m2。诱导化疗后3 周实施IMRT，放疗结束后4 周予辅助化疗。

随访方法治疗结束后进入门诊随访阶段，随访截止时间为2021 年6 月，根据RTOG/EORTC 标准评价放疗相关的急性和晚期反应。第1～2 年每3个月进行1 次随访，第3～5 年每6 个月1 次随访，以后为每年1 次随访。常规随访包括询问病史、体检和间接鼻咽镜检查。随访期间，胸部CT 和腹部超声检查每年进行1 次、鼻咽MRI 每6～12 个月进行1次，有临床指征时行骨扫描等检查。

统计学分析采用SPSS 23.0 软件进行统计学分析，局部控制率、区域控制率、无远处转移率和总生存率采用Kaplan-Meier 方法计算，单因素分析采用Logrank 法，P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

生存数据全组中位随访时间91（20～179）个月。鼻咽复发12 例，5 年、10 年局部控制率分别是95.7%、92.8%。T1、T2 局部控制无明显差异（P=0.659，图1A）。区域复发3 例，5 年、10 年区域控制率分别为98.6%、98.6%，N0、N1 区域控制无显著差异（P=0.233，图1B）。远处转移10 例，5 年、10 年无远处转移率分别是96.2%、94.1%（图1C）。无远处转移率与T 分期、N 分期、总分期均无显著差异（P=0.948、0.552 和0.283）。死亡19 例，5 年、10 年生存率分别是97.1%、87.8%（图1D）。

图1 Ⅰ~Ⅱ期鼻咽癌患者各生存率情况Fig 1 Survival rates of NPC patients with stage Ⅰ-Ⅱ

疗效分析Ⅱ期患者175 例，放化疗组113 例、单纯放疗62 例。两组5 年、10 年生存率、无区域复发率、无远处转移率分别是97.1、86.9%，98.3%、98.3%和96.6%、95.8%。放化疗组、单纯放疗组无显著差异（P=0.535、0.942、0.754）。5 年、10 年局部控制率为96.0%、92.4%。放化疗组、单纯放疗组的5 年、10 年 局 部 控 制 率 分 别 是97.3%、97.3% 和93.5%、79.6%（P=0.009）。

失败原因和晚期反应12 例鼻咽复发中9 例发生于5 年内（16～55 个月），3 例发生于5 年后（78～101 个月）。区域复发3 例，均发生在5 年内（14～53个月）。10 例远处转移中8 例发生于5 年内（9～34个月），2 例发生于5 年后（72～110 个月）。210 例患者中，7 例（3.3%）在随访中MRI 发现小区域颞叶放射性损伤，7 例中2 例为复发再次放疗后出现颞叶损伤，所有7 例患者均无相关症状。2 例患者出现舌肌萎缩伴伸舌偏，1 例患者外展受限，经过临床、内窥镜、影像学等检查排除复发后诊断为颅神经损伤（1.4%），其中1 例颅神经损伤发生在原发灶复发再次放疗后。MRI 随访中发现下颌骨坏死1 例（0.5%），发生在第2 次放疗后4 年，经过手术后病理证实。第二原发恶性肿瘤14 例（6.7%），其中头颈部6 例、肺部5 例、其他部位3 例。其他3 度反应包括听力下降10 例（4.8%）、口干3 例（1.4%）、颈部纤维化2 例（1.0%）、龋齿10 例（4.8%），无4 度反应。

讨 论

回顾性研究证明：IMRT 与二维放疗相比能提高疗效、降低放疗不良反应。而且这一结果在前瞻性研究得到了证实［7-8］。探究其原因是调强技术与2D 技术比较，IMRT 技术靶区剂量覆盖高、周围正常组织低［9-10］。MRI 与CT 比较，对咽后淋巴结、颈动脉间隙、颅底、颅内等病变更敏感，对病变分期较CT 更准确［11-12］。正确评估肿瘤病灶是治疗成功的基础。MRI 更准确地显示早期原发肿瘤受累，更容易显示原发肿瘤深部浸润，患者将从MRI 引导的治疗策略变化中受益。Liao 等［12］回顾性分析420 例鼻咽癌患者中，CT 和MRI 发现病灶方面有显著差异（P＜0.05）：累及口咽部（25.0%vs.14.5%）、椎前肌（18.4%vs.36.0%）、咽旁间隙（82.6%vs.68.8%）、颅底（31.0%vs.52.6%）、蝶窦（13.6%vs.16.7%），筛窦（7.1%vs.3.3%）、颅内区域（4.8%vs.16.0%）和咽后淋巴结（52.1%vs.69.0%）。CT 和MRI 显示颈部淋巴结转移和各级淋巴结转移发生率相似。MRI 导致49.8%的T 分期病例、10.7%的N 期病例和38.6%的临床分期病例发生变化。早期鼻咽癌调强取得很好的疗效。Ⅰ期5 年生存率为93.2%～100%，Ⅱ期为86.6%～96.5%［13-15］。调强治疗失败可以发生在不同的时相［16］，10 年随访结果［17-18］显示：Ⅰ期、Ⅱ期的10 年生存率为95.5%～96.0%、86%～89.0%，T1、T2 的10 年 无 复 发 生 存 率 分 别 是97.0%～94.2%、94.0%～92.5%，N0、N1 10 年无区域复发生存率为98.0%～98.9%、95.0%～98.2%。复旦肿瘤Ⅰ期（77 例）、Ⅱ期（777 例）的二维5 年生存率分别是88%、74.8%［19］，而我们组的210 例Ⅰ～Ⅱ期NPC 患者接受IMRT 后的5 年、10 年生存率分别是97.1%、87.8%，5 年、10 年局部控制率、区域淋巴结控制率和无远处转移率分别是95.7%、92.8%，98.6%、98.6%和96.2%、94.1%。我们调强的结果与文献报道结果相仿，比历史二维结果明显提高。

目前一致认为早期（Ⅰ～Ⅱ期）患者主要接受IMRT。对于Ⅰ期患者行单纯IMRT 毫无争议，然而，对于Ⅱ期（特别是T2N1）是否需在IMRT 基础上联合化疗，存在不同意见。在二维时代，前瞻性Ⅲ期研究表明放疗联合化疗有利于提高疗效［20］。该研究中位随访125 个月，10 年生存率OS（83.6%vs.65.8%，P=0.001）、无 进 展 生 存（76.7%vs.64.0%，P=0.014）、无远处转移生存率（94.0%vs.83.3%，P=0.007）差异有统计学意义。调强技术提高了疗效，Ⅱ期患者是否可省略化疗？一项多中心Ⅱ期IMRT 研究包括84 名Ⅱ期鼻咽癌［21］，随访75 个月，同期放化疗组和单纯放疗组5 年生存率（100%vs.94%，P=0.25）、无病生存率（93.0%vs.89.3%，P=0.79）、原 发 灶 控 制 率（90.4%vs.86.6%，P=0.72）、区域淋巴结控制率（97.7%vs.95.1%，P=0.54）、无远处转移生存率（95.2%vs.94.5%，P=0.77）均无显著差异。多项回顾性研究同期放化疗、同期+辅助、诱导+同期与单纯放疗比较未提高疗效［22-23］，但也有研究结果显示采用同期放化疗能提高生存率［24］。Ⅱ期有不同亚组，而其中T2N1 预后不良，一些学者提出在这组中进行化疗作用的研究［25-26］。本研究中Ⅱ期患者175 例，其中放化疗组113 例、单纯放疗62 例，Ⅱ期5 年、10 年生存率、无区域复发率、无远处转移率分别是97.1%、86.9%，98.3%、98.3%和96.6%、95.8%，两组差异无统计学意义（P=0.535、0.942 和0.754）。Ⅱ期5 年、10 年局部控制率为96.0%、92.4%。放化疗组、单纯放疗组5 年、10 年 局 部 控 制 率 分 别 是97.3%、97.3% 和93.5%、79.6%（P=0.009）。基于以上不同结果，多中心、随机、大样本的研究结果值得期待。

早期NPC 患者接受IMRT 后晚期反应≥3 度和中枢神经系统的并发症不常见，但部分并发症会随着 时 间 而 加 重［27］。Wang 等［28］报 道 了187 例 早 期NPC 患者调强后中位随访时间为15.7（0.7～19.3）个 月，颅 神 经 损 伤6 例（3.2%）、颞 叶 损 伤3 例（1.6%），3 度反应包括皮肤纤维化8 例（4.3%）、听力下降9 例（4.8%）、口干2 例（1.1%），无4 度晚期反应。本组研究的晚期反应与文献报道相仿。本研究也存在一些不足，如样本量不够大、非随机的回顾性研究且缺乏对照组等。

总之，早期NPC 患者接受IMRT 后疗效较好，≥3 度晚期反应和中枢神经系统损伤发生率较低。Ⅱ期NPC 患者的化疗作用期待大样本、多中心、前瞻性研究来进一步明确。

作者贡献声明殷欢 论文撰写。薛芬 论文审核和修订，图表绘制。何霞云 数据分析和随访。孟晓燕 研究设计。

利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突。