索拉菲尼片联合经肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌的临床疗效△

和 华 刘海潮 詹 勇 苏宝威 苏晓通

(郑州大学附属洛阳市中心医院肝胆胰脾及疝外科 洛阳 471009)

原发性肝癌是一种常见的恶性肿瘤疾病，疾病的发生与感染肝炎病毒、罹患肝硬化、长期生活于受污染环境等因素有关[1]。关于肝癌的治疗，早期患者在明确手术指征的情况下，建议及早接受病灶切除根治治疗。但由于肝癌早期症状难以明确，加上国民经济与保健意识的落后，多数患者确诊时病情已进展至中晚期，丧失了接受病灶切除治疗的最佳时机[2-3]。经导管动脉栓塞化疗(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)就成为此类人群的治疗优选方案，其治疗机制是通过将抗肿瘤药物与栓塞剂输注于动脉，发挥药物疗效的同时，阻断癌细胞血液供应，人为干预病灶，令其失去血液濡养，进而缺血缺氧性坏死，起到疾病治疗目的[4]。然而单纯的TACE术后仍存在较高复发率，索拉菲尼是首个口服的多重酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤微血管的生成，对肝癌有一定治疗作用[5]。本研究采用索拉菲尼片联合TACE治疗不可手术切除的原发性肝癌，进一步评价其效果及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年9月-2020年12月本院收治的62例不可手术切除肝癌患者为研究对象。按照均等单盲法将参与本研究的患者分为对照组和试验组各31例。其中，对照组男17例，女14例；年龄29～71岁，平均年龄(54.28±5.31)岁；病灶直径5～13cm，平均病灶直径(7.25±2.03)cm。试验组男19例，女12例；年龄27～69岁，平均年龄(54.16±5.27)岁；病灶直径5～12cm、平均病灶直径(7.16±1.99)cm。两组资料经对比提示P>0.05，可分组比较。本研究已通过医院伦理委员会审批。

1.2 入选原则

纳入标准：(1)所有患者均符合2019版《原发性肝癌诊疗规范》[6]中关于中晚期原发性肝癌的诊断标准，并且经组织病理检查证实；(2)无法采用手术切除的患者；(3)患者卡式功能评分在70分以上；(4)患者的肝功能分级为Child-Pugh A级或B级；(5)治疗措施的实施均在患者及其家属知情的前提下进行，已签署相关知情同意书。排除标准：(1)患者为继发性肝癌；(2)患者合并大脑、心脏和肾脏病变；(3)患者存在严重黄疸、腹水和恶液质；(4)患者存在介入治疗禁忌症，无法实施TACE治疗；(5)患者存在明显感染和出血征象；(6)患者临床资料不完整。

1.2 方法

对照组患者均给予TACE治疗：采用Seldinger方式对股动脉进行穿刺插管，将导管置于患者的肠系膜上动脉和肝总动脉上进行造影，探查病灶位置、大小、数量等情况，显示病灶周围血管。随后经微导管超选技术取病灶供血动脉并进入，置入2.8F微导管，经导管缓慢注入氟尿嘧啶注射液(上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020593，规格10mL∶0.25g)1.0g、奥沙利铂注射液(深圳海王药业有限公司，国药准字H20031048，规格20mL∶40mg)150mg和亚叶酸钙注射液(重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20010615，规格10mL∶0.1g)0.3g，并注入栓塞剂超液化碘油(LaboratorieGuerbet，国药准字H20050307)15mL行栓塞治疗；治疗结束后再次血管造影，查探供血动脉栓塞情况是否满意。术后建立保肝、护胃止吐支持。化疗给药每月1次，1个月为1疗程，应用3个疗程。

试验组在对照组的治疗基础上另外给予索拉菲尼片(德国拜尔制药，批号H20160201，规格0.2g)，每次400mg(2片)，每天2次，于饭前1h或餐后2h空腹服用。当怀疑产生药物不良反应时应终止治疗或减少剂量。剂量可降低至每天1次，每次400mg，或者隔日400mg。服用索拉非尼期间，不宜肌内注射，避免碰撞。

1.3 观察指标及评价工具

(1)参考世界卫生组织实体瘤疗效评价标准评价患者的治疗效果，具体分为完全控制(病灶完全消失1个月以上)、部分控制(最大病灶直径缩小50%以上，其他病灶无增大现象，且该现象持续1个月以上)、病情稳定(病灶最大直径和最大垂直直径乘积缩小25%～50%，该现象持续1个月以上)和病情进展(两直径乘积增长25%以上)，以完全控制加部分控制表示治疗有效，对比两组间的差异[7]。

(2)记录患者治疗期间不良反应的发生情况，包括发热、腹痛、恶心呕吐、口腔黏膜炎、手足皮肤反应和骨髓抑制等，对比两组不良反应发生率的差异。

(3)同时对患者开展随访，比较两组患者无疾病进展生存时间、总生存时间。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 对比两组疗效差异

两组治疗有效率对比差异显著(P<0.05)，见表1。

表1 对比两组疗效差异[n(%)]

2.2 对比两组不良反应

两组不良反应发生率对比无明显差异(P>0.05)，见表2。

表2 对比两组不良反应[n(%)]

2.3 两组患者无疾病进展生存时间、总生存时间比较

试验组的无疾病进展生存时间、总生存时间均长于对照组，差异显著(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者无疾病进展生存时间、总生存时间比较(个月)

3 讨论

肝癌是我国临床发病率最高的恶性肿瘤之一，可分为原发性和继发性两种，患者在发病的早期阶段通常无特殊的症状表现，当患者症状表现明显时，癌症往往已进入中晚期阶段，此时的患者已无法采用手术治疗的方式[8]。临床为了控制中晚期肝癌患者的病情发展，延长患者的生存期通常会采用TACE进行治疗，其治疗效果已得到临床的广泛认可，但经临床实践发现[9]，单纯采用TACE治疗无法有效阻断门静脉的血供和侧支循环的建立，因此对于病灶较大的患者而言，治疗效果不甚理想，肿瘤发生残留、复发和转移的风险较高，不利于维持患者远期治疗效果[10]。因此需要一种有效抑制肿瘤药物配合治疗。

本研究在TACE治疗基础上使用索拉菲尼，观察两者联合治疗对不可手术切除的原发性肝癌患者的临床效果，结果显示：试验组的治疗有效率与疾病控制率明显高于对照组，差异显著(P<0.05)，分析其原因，首先利用TACE为中晚期不适合根治治疗的患者带来治疗收益，同时作为术前辅助性栓塞治疗手段，减小病灶体积，为部分不适合一期切除的大肿瘤提供二期切除机会[11-12]。将栓塞剂与索拉菲尼片同步使用，栓塞动脉阻滞血运、中断癌细胞血液濡养条件的同时，索拉菲尼直接抑制肿瘤增殖，发挥抗肿瘤血管生成的功能，灭杀癌细胞，提升疗效[13]。另外两组不良反应发生率对比无明显差异(P>0.05)，但由本研究结果可见，增加索拉菲尼治疗者其口腔粘膜炎及手足皮肤反应的发生几率较高，但此现象在逐渐减量后不良反应也随之减少，易控制，证实其安全性可观[14]。另外随访发现，试验组的无疾病进展生存时间、总生存时间均长于对照组，差异显著(P<0.05)。说明增加索拉菲尼可延长患者的生存周期，与目前国内学者的研究成果相符，进一步证实联合治疗优势显著[15]。

综上所述，对不可手术切除的原发性肝癌患者TACE术后辅助索拉菲尼片治疗，可有效提高疾病控制率与治疗有效率，提升生活质量，降低肝癌复发风险，临床疗效显著，虽有一定不良反应但可控制，耐受性好，值得关注。