左氧氟沙星辅助四联抗结核方案治疗结核性胸膜炎的疗效及对细胞因子水平的影响

朴军颜 赵 花 王平平

(河南省传染病医院(郑州市第六人民医院) 郑州 450000)

调查显示，全球结核病患者已远远超过1 000万人，死亡157万人以上，其中中国死亡人数约占3%[1]。肺结核患者中约有30%人会出现结核性胸膜炎(TP)并发症，发病率略低于淋巴结结核，国内住院部约有50%胸腔积液患者患有此病[2]。目前，TP的治疗仍以经典的四联抗结核药物为基础，并根据需要使用胸腔穿刺术，但部分TP患者对于抗结核药物不敏感而无法完全吸收胸腔积液，故复发率较高。金武等[3]认为，TP的发生不仅与结核分枝杆菌感染有关，还与人体的免疫状态相关。TP主要通过免疫途径发病，免疫功能受损，致使患者机体无法发挥正常免疫功能抵抗和杀灭侵入机体的病原体，因此临床多从提高免疫功能方面进行对症治疗，主要采用介导患者的免疫细胞功能的方式，并使用抗结核药物辅助治疗，可有效杀死和吞噬结核分枝杆菌[4]。石宇等[5]研究表明，左氧氟沙星能够在人体胸腔积液中发挥药理作用，其能与结核分枝杆菌DNA特异性结合，有效抑制结核分枝杆菌DNA复制、转录及合成，且与其他抗结核药物协同使用。本研究特将左氧氟沙星辅助四联抗结核方案用于TP患者的治疗中，旨在探究该疗法的治疗效果以及对患者细胞因子水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月-2019年10月本院收治的TP患者124例。纳入标准：(1)符合TP诊断[6]；(2)抗结核治疗有效；(3)患者同意参与研究；(4)无语言、认知障碍；(5)临床资料完备。排除标准：(1)合并急危重症者；(2)合并其他结核病；(3)配合度较低；(4)对研究使用的药物过敏；(5)患有肺纤维化、肝硬化。随机数表法分为对照组与研究组各62例。对照组男38例，女24例；年龄43～68岁，平均年龄(56.82±5.00)岁；体质量46～65kg，平均体质量(49.36±6.23)kg；病程2～6周，平均病程(3.58±0.61)周；病变部位：左侧32例，右侧30例；胸水：大量(>1000mL)18例，中量(500～1000mL)27例，少量(<500mL)17例。研究组男40例，女22例；年龄44～69岁，平均年龄(57.01±4.69)岁；体质量45～66kg，平均体质量(49.82±6.00)kg；病程2～6周，平均病程(6.49±0.72)周；病变部位：左侧34例，右侧28例；胸水：大量(>1000mL)20例，中量(500～1000mL)26例，少量(<500mL)16例。两组上述资料具有均衡性(P>0.05)，可行比较。本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

对照组给予四联抗结核，即口服异烟肼(宜昌人福药业有限责任公司，H42022005，0.1g/片)0.3g/d；利福平(广东华南药业集团有限公司，H44020771，0.15g/粒)体质量<50kg者0.45g/d，≥50kg者0.6g/d；乙胺丁醇(湖南洞庭药业股份有限公司，H43020577，0.25g/片)体质量<50kg者0.75g/d，≥50kg者则1.0g/d；吡嗪酰胺(广东华南药业集团有限公司，H44020761，0.25g/片)1.5g/d。研究组除上述用药外，另加用左氧氟沙星注射液(扬子江药业集团有限公司，H19990324，2mL∶0.1g/支)0.3g/次静滴，2次/d，持续1周。住院期间两组患者均在B超引导下行胸腔穿刺抽液治疗，首次≤700mL，后续每次≤1 000mL。两组四联抗结核均治疗12个月，并配以相应对症和营养支持。

1.3 观察指标

(1)疗效评价：症状消失，影像学资料显示患者肋膈角锐利，无胸腔积液，无胸膜增厚为显效；症状有所改善，影像学资料显示患者肋膈角变钝，胸膜增厚但无积液为有效；X线及B超示包裹性积液形成为无效。除无效外，其余均纳入有效率中。(2)于治疗前、治疗后抽取患者5mL空腹静脉血，流式细胞仪(Beckman Coulter公司，型号FC500，美国)检测CD3+、CD4+、CD8+。(3)比较两组的胸膜厚度以及胸腔积液消失时间，于患者治疗前、治疗2周后采用多普勒超声检查测量胸膜厚度3次，并取平均值。(4)分别于治疗前、后抽取患者5mL空腹静脉血，患者白介素-2(IL-2)、白介素-4(IL-4)、白介素-10(IL-10)以及干扰素-γ(IFN-γ)等细胞因子水平均采用酶联免疫吸附法检测。(5)记录两组患者肝功能异常、心跳加速、白细胞减少、皮疹不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 治疗效果

研究组治疗有效率高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组疗效对比[n(%)]

2.2 T淋巴细胞亚群水平

治疗前两组的T淋巴细胞亚群各指标水平比较无明显差异(P>0.05)；治疗后两组的CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+均较治疗前提高(P<0.05)，且研究组CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+均高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组T淋巴细胞亚群各指标水平对比

2.3 临床症状指标

治疗前两组的胸膜厚度比较无明显差异(P>0.05)；治疗后，两组的胸膜厚度较治疗前均下降(P<0.05)，且研究组的胸膜厚度低于对照组(P<0.05)。研究组患者胸腔积液消失时间早于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组临床症状指标比较

2.4 细胞因子水平

治疗前两组的IL-2、IFN-γ、IL-4以及IL-1水平对比无明显差异(P>0.05)；治疗后两组的IL-2、IFN-γ较治疗前下降，IL-4、IL-10较治疗前升高(P<0.05)，且研究组变化幅度大于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组细胞因子水平对比

2.5 安全性评价

两组的不良反应发生率无明显差异(P>0.05)，见表5。

表5 两组不良反应情况比较[n(%)]

3 讨论

现阶段，结核病患病率逐年升高，治疗的不规范使部分患者病情进展为难治病例，且大部分以TP表现出来[7]。抗结核药物联合胸穿是治疗TP的根本方法[8]，但仍然无法避免胸膜粘连、增厚的出现，临床治疗较为棘手。TP患者的免疫力会出现明显下降，进而引发诸多并发症，增加患者治愈难度，若不能早日进行诊治，会错失最佳抽液时机，贻误救治时机。现今，耐多药肺结核不断增多，部分结核性胸膜炎患者对于常用的一线抗结核药物不敏感，胸腔积液吸收不全，进而威胁患者的肺功能[9]，故而寻求TP有效且安全的疗法是诸多临床工作者孜孜探索的课题。

鉴于对结核发病机制研究的探索加深，左氧氟沙星因其强大的抑菌活性，近年来被广泛应用于结核病治疗领域中，且收到了令人瞩目的效果[10]。朱红艳[11]的研究表明，不同疗程的左氧氟沙星联合抗结核疗法治疗TP效果不相上下，但短疗程安全性更好，更具说服力。本研究特在四联抗结核方案治疗的基础上辅助短疗程的左氧氟沙星，发现研究组治疗有效率为93.55%，高于对照组的80.65%(P<0.05)，表明左氧氟沙星可有效治疗TP患者，效果突出，能够有效促进预后，这与周玉婷[12]报道相符。T淋巴细胞亚群主要依靠CD4+、CD8+细胞，CD4+细胞可促进B细胞分化快速合成抗体进行免疫调节；CD8+细胞会抑制T淋巴细胞的增殖、抗体的合成及分泌。苏宏伟等[13]的研究提示，肺结核患者外周血CD3+、CD4+下降，该类人群的免疫力较正常低下。结核菌趁人体免疫力减弱时在患者体内快速繁殖，胸膜表面可出现渗出液，甚至有结核结节形成，渗出液的持续增加使病情加重，进而导致渗出性胸膜炎。本研究中，研究组治疗后的CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+均高于对照组(P<0.05)，提示左氧氟沙星可有效抑制结核杆菌DNA的复制、转录与合成，并提高免疫功能。TP患者在结核感染后其Th1/Th2失衡明显，主要体现在Th1细胞免疫应答敏感性提高，由Th1所分泌的IFN-γ、IL-2等因子水平上调，Th2分泌的因子水平降低[14]。刘慧梅等[15]研究证实，IFN-γ诊断TP的敏感度为78.2%～97%，特异度为81.6%～98%，胸水中IFN-γ是诊断TP的一个有价值的生物学标志物，其在结核病的早期免疫应答中被激活，IL-10属于Th2型细胞因子，抑制巨噬细胞释放炎症因子，对于细胞免疫具有突出的负反馈调节作用。本研究中治疗后两组的IL-2、IFN-γ较治疗前下降，IL-4、IL-10较治疗前升高，且研究组变化幅度大于对照组(P<0.05)，表明左氧氟沙星辅助治疗可有效调节血清细胞因子，效果突出。左氧氟沙星的使用，纠正了TP患者Th1/Th2的失衡情况，改善了Th1、Th2分泌的因子水平。左氧氟沙星可直接经肾脏排出，无需参与代谢[16]，本研究中短疗程使用左氧氟沙星，治疗TP患者1周，发现两组不良反应发生率间无明显差异(P>0.05)，提示短程使用左氧氟沙星安全系数高，对于患者的副作用轻且少。

综上所述，对TP患者使用左氧氟沙星辅助四联抗结核方案治疗，可缓解该类患者的临床症状，平衡机体炎症反应及免疫功能，效果突出，较为安全。