中药溻渍法治疗糖尿病足溃疡临床疗效的Meta分析及序贯分析

王雪皖，王 宁，周 彤，邓莉娟，杨光耀，张 莹，李 创，王 刚，鞠 上

国内文献显示糖尿病患者中发生足部溃疡的比例为15%～20%[1]，1年内溃疡愈合的患者再发溃疡的发生率为31.6%[2]。糖尿病足溃疡(diabetic foot ulcer，DFU)慢性创面迁延难愈的病程，预后较差，治疗难度大[3]。因此，促进创面愈合以提高生活质量及减少截肢的发生是治疗糖尿病足的关键[4]。

溻渍法，作为中医外治法辨证施治的一个重要方法。“溻”与“渍”是两种不同的方法，“溻法”“渍法”最早见于南朝·龚庆宣《刘涓子鬼遗方》，至清·顾世澄《疡医大全》中“溻渍法”独立于“汤洗”与“敷药”之外。溻，即湿敷，指将药棉或药布浸于中药药液后，敷于患处；渍，即浸渍，指将患处直接浸渍于中药药液中[5]。故“溻渍法”能有效地将中药药液通过湿敷、泡洗等过程，经肌肤腠理入脏腑，贯通经络，作用于全身[6]。研究发现，中药“溻渍法”通过调节细胞功能，降低炎症因子水平，从而促进创面愈合[7]。针对糖尿病足创面愈合过程的不同环节，中药溻渍法均有较好的促进作用，可通过创造湿性愈合环境、降低炎症反应、减少病原微生物、发挥透皮给药功能等，作用于DFU、感染伤口而取得显著疗效。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane Library、中国知网(CNKI)、万方(WanFang)、维普(VIP)数据库，检索时限为建库至2021年9月1日，搜集关于中药溻渍法治疗DFU的随机对照试验(RCT)研究，同时辅以文献追溯、手工检索的方法，不限定检索语种，检索方法采用“主题词＋自由词”形式。英文检索词：“diabetic foot”“diabetic foot ulcer”“traditional Chinese medicine soaking”“tazi method”“Chinese herbal medicine (TCM) sweating method”，中文检索词：溻渍、溻、渍、湿敷、外洗、泡洗、糖尿病足、脱疽、下肢溃疡。

1.2 文献筛选标准

1.2.1 纳入标准 1)研究对象：DFU患者，包括Wagner分级1～5级。2)研究类型：国内外公开发表的RCT。3)干预措施：试验组为中药溻渍法（溻渍、湿敷、外洗），对照组为非溻渍法（空白、其他西药外治），两组其他基础治疗一致。4)结局指标：主要结局指标为临床疗效；次要结局指标为创面面积、溃疡愈合时间、溃疡愈合率等。5)若相同队列在多个文献中研究，则纳入信息最完整的研究。

1.2.2 排除标准 1)非DFU患者，包括Wagner分级0级。2)研究类型交代不明确、非RCT（病例报道、文献综述、系统评价等）、动物实验。3)干预措施不符合标准（叙述不完整、试验组采用溻渍法联合其他治疗等）。4)文章中没有提及结局指标、没有说明采用了随机等方法。5)数据不完整，无法获取全文。6)重复发表。

1.3 文献数据提取 由2名研究人员按照上述纳排标准独自筛选文献、交叉核对信息、最终提取数据，如有分歧与第三方人员讨论决定。全文阅读纳入文献并提取资料，包括作者、发表时间、入组时间、随机方法、对照组与试验组样本量、干预时间、对照组与试验组干预措施、分级、结局指标。

1.4 文献质量评价 文献质量方法学采用Cochrane系统评价手册5.1.0版RCT质量评价标准，评价内容分涉及7个方面：1)随机序列的生成；2)随机方案的分配隐藏；3)研究对象和干预实施者采取盲法；4)结局测评者采取盲法；5)结局指标数据的完整性（失访情况）；6)选择性报告研究结果；7)其他偏倚来源。各项分别以“低风险”“不清楚”和“高风险”进行评价。将文献质量评价分成3个等级：1)A级：全部满足标准，发生偏倚的可能性较小；2)B级：部分满足标准；3)C级：完全不满足标准。若出现不同结果则进行讨论或征求第3名研究人员意见解决。

1.5 统计学方法 Meta分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3统计学软件。对纳入文献的异质性进行检验，并计算95%可信区间(CI)。加权均数差（MD）用于连续变量，风险比（RR）用于二分类变量，二者均以95%CI作为效应分析统计。纳入研究间的统计学异质性通过Q检验和I2值确定，若P≥0.1，I2≤50%，表明纳入研究之间无统计学异质性，选择固定效应模型；若P＜0.1，I2＞50%，表明纳入研究间存在统计学异质性，通过临床判断排除明显异质性后，选择随机效应模型，但若临床上异质性明显，则探讨异质性的来源、进行亚组分析、进行敏感性分析（逐一剔除法），如果无法判断异质性来源、研究结果间异质性太大，则使用描述性分析。发表偏倚采用漏斗图定性评价，发表偏倚小时散点在漏斗两侧呈对称分布。P＜0.05为差异有统计学意义。采用试验序贯分析（TSA0.9软件）对溻渍法治疗糖尿病足有效率的样本量进行估计，以调整Meta分析随机误差，估算Meta分析所需的样本量，判断累积Z值与相关界值位置，证实Meta分析结论稳定性。

2 结果

2.1 文献检索结果 本研究总计检索到相关文献926篇（中国知网443篇，万方427篇，维普18篇，Pubmed 18篇，Cochrane Library 20篇），剔除重复后得到632篇文献，浏览文章标题后去除不符合纳入标准的文章，初筛剩余129篇，阅读摘要去除研究类型、干预措施不符标准的文献，复筛获得42篇，最终经阅读全文内容，去除结局指标不符合、随机方法不明确、数据信息不完整的文献，最终选择符合要求的文献共16篇。具体文献检索及筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本情况 共纳入16篇文献[8-23]，涉及1 404例患者，各研究所纳入的病例数量从26例至198例不等，累计试验组716例，对照组688例，经筛选的文献符合纳入标准，均为RCT研究。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献基本情况表

2.3 纳入文献质量评价 所有RCT研究均提出随机分配方法，其中4个研究采用了随机数字表法[13，16，19，23]，1 个研究采用了分层区组随机化[15]，1个研究采用了计算机随机[22]，2个因按入院顺序奇偶数分配，随机方法及分配隐藏判断为高偏倚风险[8，18]。纳入的所有研究均未提及盲法的使用。所有研究的数据具有完整性，但均未提及选择性报告的情况。其中1个研究因疗效标准为自拟标准[11]，判断为高偏倚。纳入文献的偏倚风险评价图具体见图2、图3。

图2 偏倚风险偏差图

图3 纳入文献偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床有效性 纳入的16项研究均报告了溻渍法治疗DFU的总有效率，各研究间异质性检验较大（P＜0.001，I2=75%），采用随机效应模型。根据入组患者干预时间、干预措施进行亚组分析，未发现异质性来源(表2)。Meta分析结果显示，溻渍法的临床有效率显著高于对照组[RR=1.22，95%CI（1.12，1.33）]，显著性 Z=4.57（P＜ 0.001），差异有统计学意义，见图4。逐一剔除单个研究进行敏感性分析，去除谢小兰等[18]研究后各研究间异质性降低（P=0.1，I2=28%），Meta分析结果无本质改变[MD=1.22，95%CI(1.15,1.29)，P＜0.001]，Meta分析结果的稳定性较好，可信度较高。

图4 试验组与对照组临床有效性比较的Meta分析

表2 纳入文献风险偏倚评价

2.4.2 愈合时间 共4项研究[9,14,16,18]报道了创面愈合时间，因林霞等[14]研究数据不完整，不纳入分析。各研究间异质性检验较大(P=0.03，I2=70%)，选择随机效应模型。Meta分析结果显示，在促进创面愈合时间上，溻渍法较对照组差异有统计学意义[MD=-9.47，95%CI(-13.65,-5.28），P＜0.001，表5]。逐一剔除单个研究进行敏感性分析，去除谢小兰等[18]研究后各研究间异质性降低（P=0.22，I2=34%），Meta分析结果无本质改变 [MD=-7.48，95%CI(-10.06,-4.89)，P＜ 0.001]，Meta分析结果的稳定性较好，可信度较高。

图5 创面愈合时间比较的Meta分析

2.4.3 创面面积 共7项研究[8,11,15-18,22]报道了溻渍法对DFU创面面积改善的情况，因陈广[22]、朱家明等[11]研究数据不完整，不纳入分析。各研究间异质性检验较大(P＜0.001，I2=96%)，选择随机效应模型。Meta分析结果显示，在缩小溃疡面积上，使用溻渍法较对照组差异有统计学意义[SMD=-2.41，95%CI(-3.87,-0.94)，P=0.001，图 6]。敏感性分析逐个排除每项研究数据后结论相同，表明Meta分析结果稳定。

图6 创面面积改善情况比较的Meta分析

2.4.4 不良事件 共3项研究[11,15,23]提及不良事件，均未出现严重不良反应，1项研究[23]描述试验组在治疗期间出现1例溃疡面感染，经抗感染治疗后稳定，继续治疗。

2.5 发表偏倚分析 本研究纳入的16篇文献均将总有效率作为疗效评价指标，基于此绘制漏斗图进行偏倚性分析。若漏斗图散点呈对称性散在分布，提示发表偏倚较小，由图可见，漏斗图呈现聚集于三角形顶端，未均匀分布，但大致呈左右对称，说明纳入的研究存在发表偏倚的可能，但文献偏倚较小，在可容忍范围之内，见图7。

图7 检验发表偏倚的漏斗图

2.6 试验序贯分析 以临床有效率为对象进行TSA分析，选取双侧检验方法，设定I类错误概率α=0.05，统计检验力为80%，相对危险减少率为20%，样本量期望信息值为RIS（required information size）。序贯分析结果显示，RIS为累计的Z值在第3项研究时，已穿过传统界值，并跨越了TSA界值曲线，表明Meta分析纳入研究的总样本量已达到所需样本量，并远超过RIS值，见图8。因此，中药溻渍法治疗DFU优于对照组，证据确切，结论可排除假阳性可能。

图8 溻渍法治疗DFU有效率试验序贯分析

3 讨论

糖尿病足患者预后较差，据统计，患者1年的愈合率仅有46%，年死亡率高达11%，截肢患者年死亡率高达22%[24-25]。中医对糖尿病足的认识由来已久，治疗方法无外乎内治外治两种，当出现不同程度的足部溃疡或坏死时，外治法就显得尤为重要，《理瀹骈文》[26]中记载：“外治之理，即内治之理；外治之药，亦即内治之药；所异者，法耳”，《疡科纲要》述“疮疡为病，发见于外，外治药尤为重要”，因此运用外治法治疗糖尿病足时，应本着同内治法一样的辨证施治原则，同时根据不同发展阶段选择合适的方法。溻渍法在糖尿病足的治疗上具有显著优势，可进行多靶点干预且简便廉效[27]，但综合近几年的相关文献发现，溻渍法的应用仍以经验积累为主，缺乏统一的辨证分型、操作规范标准，且机制研究不足，阻碍了溻渍法在临床中的广泛应用和推广。

本文对中药溻渍法治疗DFU的有效性和安全性进行了综合分析，通过Meta分析后发现，与对照组相比，中药溻渍法可缩短愈合时间、减小溃疡面积，有效促进创面愈合，在治疗DFU上有明显的优势，充分体现了中医外治法在临床中的应用。但本文章尚存在一定的局限性：1)虽然纳入的文献均采用随机的方法，但只有4项研究采用随机数字表法，1项研究采用分层区组随机，1项研究采用计算机随机方法，其余文献随机方法均有较高风险，说明随机的质量不高。2)纳入的研究均未解释分配隐藏情况，可能会造成潜在的选择性偏倚。3)所有研究均未提及盲法情况，考虑原因为临床上溻渍法的实施对患者和医护人员难以实现盲法。4)本Meta分析未检查非公开发表的文献，可能存在发表偏倚的情况；5)纳入的研究对不良事件报告较少，可能为溻渍法的临床应用很少造成不良反应，安全性高。

综上所述，溻渍法作为传统中医外治法，临床应用并不广泛，尽管近些年对溻渍法治疗DFU的临床研究有所增加，但研究方案设计不完善、文献质量不高，仍需借鉴现代流行病学和循证医学，建立高质量、大样本、多中心的RCT研究来验证溻渍法的有效性和安全性，且亟需规范溻渍法的临床技术操作，进一步探讨糖尿病足的不同分级、细菌及应用阶段等方面，同时加强对作用机制的研究，结合影像学、病理学等数据支持，从而为临床及社区开展溻渍法提供参考依据。