超声心动图评价蒽环类药物化疗后无症状乳腺癌患者慢性右心室功能变化

刘柳，左洋萍，赵亚西，曹礼庭，顾鹏，赵小波

(1.成都市第二人民医院超声科，四川 成都 610000；2.三峡中心医院超声科，重庆 404100；川北医学院附属医院，3.超声诊断科；4.乳腺外科，四川 南充 637000)

乳腺癌已成为我国女性最好发的恶性肿瘤。据统计，我国乳腺癌发病率约为37.86/100 000，死亡率约为9.21/100 000[1]。根据中国乳腺癌相关指南[2]提出，现临床上对乳腺癌的治疗大多为术后辅以放化疗的方式，而常用的以蒽环类药物(anthracycline，ATC)为主的辅助化疗可极大提高患者的总生存率及生活质量，降低肿瘤的复发率。ATC主要不良反应表现为心脏毒性，且呈现剂量累及效应，晚期可导致充血性心力衰竭。心脏毒性按照发生时间可分为急性、早发慢性和晚发慢性[3]，其中早发慢性和晚发慢性心脏毒性表现为不可逆性，且患者临床症状表现多不明显，可长时间呈无症状表现。目前国内外大量研究[4-5]表明，应用二维斑点追踪(two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI)和组织多普勒(tissue Doppler imaging，TDI)等技术可在ATC化疗后无症状乳腺癌患者中发现早期左心功能障碍，特别是急性期时的心脏损害。相对于左心室而言，右心室肌壁更薄，心肌纤维更少，推测更易受到药物毒性损害，其功能参数较左心参数能更早出现异常[6]。本研究旨在通过使用常规超声、TDI及2D-STI评价接受蒽环类药物化疗后无症状乳腺癌患者慢性右心室收缩及舒张功能变化。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2012年1月至2019年12月于川北医学院附属医院52例接受ATC药物化疗后无症状生存1～7年[平均(37.58±22.32)个月]的女性乳腺癌(浸润性乳腺癌)术后患者为研究对象，按照化疗完成时间分为A组[完成化疗≥1～3年，平均(18.88±6.52)个月；n=25]和B组[完成化疗>3年，平均(55.11±16.56)个月；n=27]；另选30名健康女性为对照组。本研究通过本院伦理委员会审核，所有受检者均签署知情同意书。三组对象一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。排除标准：糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、严重的高血压、心肌病、严重的瓣膜疾病、严重的心律失常等者；图像质量差的患者。所有患者的化疗方案均使用了包含表柔比星和(或)吡柔比星，排除使用其他化疗方案者。

表1 三组对象一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 一般资料采集 包括年龄、身高、体重、心率、血压等基本资料；化疗方案、距化疗结束的时间及化疗周期；有无进行放疗病史。根据蒽环类药物的使用标准，按吡柔比星×1.6、表柔比星×0.67将不同蒽环类药物剂量转化成阿霉素剂量。

1.2.2 超声参数的获取 采用GE Vivid E9超声诊断仪，配备M5S探头，频率1.5～4.5 MHz。(1)二维及TDI参数获取：受检者休息15～20 min后，采取左侧卧位，同步心电图，常规获取左室舒张末期前后径(LVEDD)；二维超声双平面法测量左室射血分数(LVEF)。置探头于心尖处，调节声束、扇角及探头方向，采集以右心室为主的心尖四腔心动态图像，测量右室舒张末期基底段横径(RVEDD)、三尖瓣瓣环收缩期位移(TAPSE)及三尖瓣口舒张期峰值血流速度(E)。测量右心室舒张末期及收缩末期面积，计算右室二维面积变化率(right ventricular fractional area change，RV-FAC)[7]。应用TDI测量三尖瓣环侧壁舒张早期运动速度(e)、三尖瓣环侧壁舒张晚期运动速度(a)、三尖瓣环侧壁收缩期运动速度(s)，并计算右室心肌做功指数(myocardial performance index，MPI)即Tei指数、E/e和e/a，每个参数均测量3次并取平均值。(2)2D-STI参数获取：于标准心尖四腔心切面，调节声束、扇角，调整探头，采集以右心室为主的心尖四腔心二维动态图像，帧频：40～70帧/s。

1.2.3 图像分析 应用GE 的 Echo-PAC 工作站(版本：113)做后期脱机图像分析：选取右心室心内外膜最清楚时，依次描记右室的心内膜边界，之后软件会出现感兴趣区，调节其宽度与右心室室壁的厚度一致，运行程序，软件便会追踪感兴趣区内的右室心肌运动轨迹，获得右室侧壁各个节段的应变以及应变率曲线，手动记录各节段参数并取平均值，获得右室侧壁整体纵向应变 (RV-GLS)、右室侧壁整体纵向收缩期峰值应变率(GLSRs)、右室侧壁整体纵向舒张早期峰值应变率(GLSRe)及右室侧壁整体纵向舒张晚期峰值应变率(GLSRa)。

1.3 观察指标

(1)二维及TDI参数；(2)二维应变参数；(3)TAPSE、RV-FAC、Tei指数、RV-GLS评估右心室收缩功能受损的价值。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 三组对象二维及TDI参数比较

三组对象LVEDD、LVEF(≥55%)、RVEDD、E、e、a、s、E/e、e/a比较，差异无统计学意义(P>0.05)。A、B组患者TAPSE、RV-FAC均低于对照组(P<0.05)；RV-tei均高于对照组(P<0.05)；但A、B两组患者TAPSE、RV-FAC、RV-tei比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2及图1。

2.2 三组对象二维应变参数比较

A、B两组患者RV-GLS、GLSRs及GLSRe均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，且B组RV-GLS低于A组(P<0.05)。见表3及图2。

表2 三组对象二维及TDI参数比较

表3 三组对象二维应变参数比较

2.3 TAPSE、RV-FAC、Tei指数、RV-GLS评估右心室收缩功能受损的价值

ROC曲线分析显示，RV-GLS评估右心室收缩功能受损曲线下面积(AUC)最高，为0.886，Cut-off值为-23.2%时，敏感性84.6%，特异性80%。见表4及图3。

表4 TAPSE、RV-FAC、Tei指数、RV-GLS评估右心室收缩功能受损的价值

3 讨论

由于右心室几何形态表现为复杂、不规则而成为近年来超声研究的热点，其功能评价通常采用多种超声技术和多项指标[8]。除常规超声外，应用较多的是TDI和2D-STI。TDI可测量心肌组织运动时产生的位移、速度等指标，准确评价右心室的局部收缩与舒张功能[9]，但其存在一定的角度依赖性。2D-STI作为一项新兴技术，可不受声束及心肌运动的角度影响，通过斑点追踪心肌组织各个节段的运动变化，得出应变及应变率等参数，能定量、准确的评估心肌整体与局部功能[10]。

近年来，随着ATC的广泛使用，诱导的心脏毒性越来越受到临床重视。目前临床上对于心脏毒性的主要关注点仍在左心功能上，尤其是心脏毒性造成的急性心肌损伤[5，11]，常用LVEF作为评价指标，并形成了一些共识[12]。然而对于药物毒性造成的远期心肌功能变化，特别是晚发慢性心脏毒性研究较少。既往研究[13]表明，在左心发生功能损伤的同时，右心的收缩及舒张功能也存在同时受损，但后者一些指标尚未达成广泛一致。

在本研究中，与对照组相比，RVEDD无明显变化，但TAPSE及RV-FAC均出现降低(P<0.05)，与Tanindi等[14]研究结果一致，说明在右心室大小变化之前，其收缩功能便存在亚临床降低。舒张功能方面，化疗组与对照组比较，e、a、E/e、e/a无明显变化，其中e虽呈现降低趋势、E/e呈现升高的趋势，但差异均无统计学意义(P>0.05)，与裴晓黎等[13]的研究结果大致相似；但Abdar等[15]对接受ATC治疗的乳腺癌患者研究中提出，e、e/a显著降低(P<0.05)，与本研究结果不同，原因可能与TDI测量时有一定角度依赖性、样本量较小、化疗后不同时间点等有关，尚需进一步研究证实。Tei 指数可用来评估右室收缩与舒张功能，其不受年龄、血压及右心形态等影响，可重复性高[16]。有研究[17]表明，ATC诱导的心脏毒性可表现为tei指数增高，且较常规超声参数更敏感。本研究发现，与健康对照组相比，TDI模式下所测RV-tei增高，差异有统计学意义(P<0.05)，提示ATC可致右室收缩及舒张功能异常，可将tei指数纳入乳腺癌患者接受辅助化疗后的常规心功能评估标准中。本研究结果还显示，相对于健康对照组，化疗组RV-GLS、GLSRs及GLSRe均降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，表明ATC诱导的心脏毒性能导致右室心肌细胞的形变幅度及形变速度降低，造成右室收缩功能及舒张功能受损。同时，与A组患者相比，B组患者RV-GLS降低，差异有统计学意义(P<0.05)，表明随着时间的延长，右心室的收缩功能受损更严重，该结论与既往研究有关左室的心功变化有类似表现，即ATC引起左心室功能呈慢性、轻微而持续降低[18]。Khairat等[19]在研究ATC引起右心室功能障碍中提出，在TAPSE等参数发生变化之前，RV-GLS就能较早发现右心室的功能障碍，说明二维应变较常规功能参数更加敏感，本研究也论证了上述结论。ROC曲线分析结果显示，RV-GLS的ROC曲线下面积最高，敏感性与特异性也高于右室其他的相关参数，说明2D-STI中的GLS 参数是评价右心室功能障碍的敏感指标。

心肌发生上述改变可能的原因有：(1)ATC对于心肌细胞有着比较强的亲和性，诱导体内产生氧自由基以及造成DNA双链断裂的复合物，致使心肌细胞发生溶解、坏死和纤维化等改变，影响心肌的收缩功能[20-21]；(2)ATC可导致钙超载现象，使右室主动松驰功能降低，同时，由于心肌间质细胞的纤维化，右室顺应性降低，二者共同作用，造成右心室舒张功能障碍；(3)ATC诱导心脏毒性的基本机制中，线粒体是主要靶器官，其导致线粒体的损伤呈时间依赖性[22]，故推测心肌的收缩功能随着时间的累及损害更严重。本研究的创新为：(1)应用多种超声技术即常规超声、TDI和2D-STI全面评价右室收缩及舒张功能；(2)选择蒽环类药物化疗后慢性(中长期)无症状乳腺癌患者，并且对时间进行了分组。但也存在局限性：(1)样本量比较少；(2)由于时间跨度较长，未进行自身前后对照。尚需要进一步的大样本及长期随访观察。

综上，蒽环类药物化疗后无症状乳腺癌患者存在慢性右心室收缩功能亚临床损害，舒张功能有降低趋势；且随着时间的延长，右心室收缩功能呈轻度而持续降低；TAPSE、RV-FAC、RV-Tei、2D-STI可用来检测ATC所致右心功能障碍，其中2D-STI中的GLS 是敏感指标。