国家专利中药组方治疗慢性肺源性心脏病的用药规律▲

陈秋涵 李东旭 杨建飞 王 贺 刘影哲 周亚滨

(1 黑龙江中医药大学，黑龙江省哈尔滨市 150040；黑龙江中医药大学附属第一医院2 心血管二科，3 内分泌科，黑龙江省哈尔滨市 150040)

慢性肺源性心脏病(chronic pulmonary heart disease,CPHD)是由慢性肺部病变导致肺动脉高压、右心室肥大，最终发展为右心衰竭的危重疾病[1]。疾病初期西医多以抗炎治疗为主，缓解期多以镇咳、利尿、强心为主[2]。根据中医理论，本病患者多为本虚之体，而西医治疗多伤正气，使其本虚之体愈亏，心肺阳气愈虚，病情迁延难愈。中医以整体观念和辨证论治为优势，在疾病初期，已病防变，防止其日久及心。中医注重补其不足，多从心、肺、脾、肾等共同调补论治[3]。国家专利库中的中药组方为临床实践所得，本研究分析其组方规律，并挖掘新方数据，以期为临床治疗CPHD提供更多的参考。

1 资料与方法

1.1 数据采集 登录国家知识产权局网站(https://www.cnipa.gov.cn)，点击“中国专利公布公告—高级查询”界面，专利类型选择“发明公布与发明授权”，文本名称输入“肺心病and中药”“慢性肺源性心脏病and中药”“肺心病and草药”“慢性肺源性心脏病and草药”，分别查询后完成采集。检索时间为2021年9月30日。

1.2 组方的筛选标准 纳入标准：主要用于治疗CPHD，治疗药物为中药组方。排除标准：(1)专利中无明确中药组方信息；(2)中药组方药味相同者；(3)保健品、饮品、食品等非中医药研究领域专利。

1.3 药名规范与录入 将药物名称依据《中华人民共和国药典》[4]进行规范处理，如“麦门冬”规范为“麦冬”，若未归属于其中者，按照专利组方原称进行录入。录入方式采取双人独立录入，而后由第三人进行录入校对，保证数据的准确性。

1.4 数据分析 将中药组方录入至中医传承辅助平台(V2.5)，在“数据分析”中的“方剂分析”界面，对中药组方进行用药频次分析、组方规律分析，并提取新方。(1)对纳入中药进行使用频次分析后，依据《中药学》[5]进行中药分类，并进行四气、五味及归经统计。(2)在“组方规律”模块中，在方剂分析模式下，将“支持度”调为11(表示所呈现的药物组合至少在11份处方当中出现)，“置信度”调为0.6(表示在所有处方中含有某味或某些味中药，另一味中药出现在60%以上的处方中)，而后分别点击“用药模式”“规则分析”“网络展示”，依次导出相关图表。(3)基于本文中治疗CPHD的处方数量，结合相关经验，以及对不同参数提取数据的判读，在“新方分析”模块下将“相关度”设置为8，“惩罚度”设置为4，点击“聚类”，药物数量设置为3，得到基于复杂系统熵聚类的药物核心组合，而后点击“提取处方”，得到用于新方聚类的核心中药组合，新方聚类后得到治疗CPHD的新方组合。

2 结 果

2.1 药物的使用频次 经检索筛选，共得到可用于治疗CPHD的中药组方专利91 项(即91个中药组方)，共涉及中药264味。其中使用频次≥20次的中药共11味，甘草的使用频次最高，其次为五味子、茯苓、苦杏仁及人参。见表1。

表1 使用频次≥20次的中药

2.2 药物的性味归经 对264味中药的四气、五味及归经进行统计，发现四气以温性、寒性常见，五味多为甘、苦、辛，归经多归属肺经、心经、脾经药物居多，见表2。

表2 中药的四气、五味、归经频数

2.3 基于关联规则的处方规律 对91个中药组方进行关联规则分析，“用药模式”共导出15种药物组合，其中共包含11味中药，常见的药物模式有“人参、五味子”“甘草、五味子”等，见表3。对得出的15种药物组合进行规则分析，得到8条药物组合关联规则，导出后按照置信度数值由大到小排列得到表4。此表含义以“白术→茯苓”举例说明，“白术→茯苓”表示在91个组方中，当白术出现时，茯苓在白术出现的组方中出现的概率为70.0%，选择适当的网络布局进行展示(图1)，可见组方中治疗CPHD的核心药物为五味子、茯苓、甘草等。

表3 15种药物组合的出现频数(支持度≥11)

表4 药物组合的关联规则(支持度≥11、置信度≥0.6)

图1 药物组合的关联规则网络 (支持度≥11)

2.4 新方分析 共得到15个基于复杂系统熵聚类的药物核心组合(表5)，以及8个用于新方聚类的核心中药组合(表6)，网络展示如图2。新方聚类后最终得到4个治疗CPHD的新方组合(表7)，网络展示呈现如图3。

表5 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合

表6 用于新方聚类的核心中药组合

图2 用于新方聚类的核心中药组合网络

表7 治疗CPHD的新方组合

图3 治疗CPHD的新方组合网络

3 讨 论

CPHD是现代医学病名，在中医学中没有与CPHD完全对应的病名，大致相当于“肺胀”“心衰”“心水”等[6]。此外，根据CPHD患者的症状表现，可将其归于中医学中的胸闷、咳嗽、心悸等。中医学认为，本病为肺系疾病，日久不愈，正气亏虚，易感外邪，心肺同居于上焦，肺病及心所致；病机则多为本虚标实，其中本虚为疾病日久正气亏虚或患者素体亏虚，标实为咳喘之症、瘀血之因、痰饮之停；治法多采用益气活血、温阳化湿、利水消肿等。

本研究结果显示，使用频次最高的前11味药物，以补虚药居多，其次为止咳平喘药，其中活血化瘀药、温里药、收涩药及利水渗湿药皆为1味。可见，中医治疗本病的药物中多以补虚药物为主，这也与本病的素体虚寒之本虚病机相应。本病应用止咳平喘药及收涩药，旨在缓解其咳喘之症，应用利水渗湿药旨在缓解水肿之症。活血化瘀药可用于祛除心肺瘀久之血，张崇泉教授认为本病当以活血化瘀法为辅，因其病机关键在于正虚痰瘀，此外瘀血、水饮、痰浊为病理因素，故还需兼顾化痰以通利水道[7]。11味药物中无清热药，而清热之品多属寒凉之性，接受中药治疗的CPHD患者多处于疾病迁延期或缓解期，寒凉之性易伤及阳气，阳气被伤易加重病情。《温热论》中所述的“湿胜则阳微”，韩明向教授强调本病之本虚为阳气虚弱，阳虚阴盛则为虚寒之体，故应慎重使用寒凉药，以免其用量过度而使阳气再度受损，应多以温阳化湿之法治疗本病[8]。

本研究共纳入91项中药组方专利，包含264味中药，其中使用频次较多的药物为甘草、五味子、茯苓、苦杏仁等。甘草有抗病毒、抗纤维化、抗炎、抗菌等作用，其中的三萜类成分为最重要的标志性成分。现代研究表明，光果甘草水醇提取物可以减轻肺部感染小鼠的支气管的炎性细胞浸润及其血管周围水肿，从而降低病死率[9-10]。甘草的有效成分异甘草素、甘草酸、甘草甜素等可通过多种途径，如抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖、降低中性粒细胞数、调节趋化因子-2等相关因子的表达、抑制有丝分裂原活性蛋白激酶等相关信号通路等，对肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病及急性肺损伤发挥治疗作用[11]。五味子可通过保护心血管和缓解咳嗽来达到缓解CPHD临床症状的目的。五味子中的有效成分五味子多糖和五味子乙素有明显的消炎镇咳作用[12-13]；此外，五味子可减轻心肌损伤面积并保护心脑血管[14-17]。茯苓多糖是茯苓中含量最多的成分，可抑制炎症介质基因的表达和炎症因子的释放，增加抗炎因子水平，从而发挥抗炎作用[18]。茯苓酸可通过抑制心肌细胞肥大进而改善心脑血管功能[19-20]。苦杏仁有利水之效，《金匮要略》中提到“水去呕止，其人形肿者，加杏仁主之”，从仲景用药的变换规律来看，苦杏仁可有麻黄利水消肿之用，并可润肺而止咳，使气顺则肿消。苦杏仁配伍甘草、人参可有补气、畅通气机之用；配茯苓可有明显利水消肿之效；配伍五味子、人参、茯苓、甘草等可治疗喘证；配伍茯苓、白术、甘草、葶苈子等可治疗水肿。苦杏仁因具有止咳平喘、祛湿行水、利水消肿及宽胸理气的作用，对本病的喘与肿之症疗效显著[21]。此外，高频药物中的人参、茯苓、白术等，为参苓白术散与五苓散的核心组成药物，这两个组方对肺心病之心力衰竭均有显著的治疗效果[22]。

在药物关联规则中，“麦冬、人参→五味子”置信度为0.917，“麦冬、五味子→人参”置信度为0.846，提示所有含有麦冬与人参的中药组方中，五味子出现的概率为91.7%，在所有含有五味子与麦冬的中药组方中，人参出现的概率为84.6%。麦冬、人参及五味子有清肺、补肺、敛肺之效，两者是生脉散的组成药物，可推测生脉散为治疗肺心病的常用基础方剂。生脉散初见于张元素之著《医学启源》，书中云：“麦门冬，气寒……加五味子、人参二味，为生脉散。”[23]方中人参为君，大补肺之气，麦冬为臣，清心热并润肺燥，五味子为佐，敛肺气且生津液，三者共奏保肺清心之功。因心主血脉与肺朝百脉之说，汪昂于《医方集解》提及“补肺清心，则元气充而脉复”，进一步指出生脉散之何以生脉，从中亦可见心肺同病可予生脉散之意。从现代研究来看，生脉散可降低血清中关键因子，包括血浆脑钠肽、肿瘤坏死因子-α、心肌肌钙蛋白Ⅰ、血管紧张素Ⅱ等，改善心脏的收缩与舒张功能，对慢性心力衰竭有明显的改善作用，其作用靶点为内质网、细胞因子、肌成纤维细胞等[24-27]。以生脉散为理论基础的生脉注射液对肺心病患者症状有明显的改善作用，其可调节网状内皮系统功能，进而降低平滑肌细胞活性，增强组织的耐缺氧能力及心肌收缩力[28]。

本研究结果提示，治疗CPHD的处方依据为：中药性味归经方面应多选择药之气为温、寒、平之类，药之味为甘、苦、辛之属，药物归经为肺、心、脾、肝之品；在单味中药选择中，优选甘草、五味子、茯苓、苦杏仁等；药对优选人参-五味子、甘草-五味子、白术-茯苓、黄芪-甘草等；药物组合关联度优选“麦冬、人参→五味子”“麦冬、五味子→人参”“白术→茯苓”等；基础方可优选生脉散；新方组合优选葶苈子、茯苓、地龙、白术、灵芝、陈皮、熟地黄、肉桂、蒲公英、贝母、知母、冰片、石膏、天竺黄等。本研究得出的中药组合分析结果及新方分析结果等，或可为CPHD提供更多的临床诊疗思路，也为组方优选及新药研发提供了一定的参考价值。然而由于未对每条中药组方药味之间的相互剂量配比进行挖掘，故仍需进行深入研究。