多种微量元素注射液相关药品ADR 报告及联合用药中的配伍禁忌分析＊

王士贞，刘春宇

（1 佳木斯精神病人福利院护理部，黑龙江 佳木斯 154007；2 佳木斯大学附属第一医院普通外科一病区，黑龙江 佳木斯 154002）

多种微量元素注射液是微量元素的浓缩液，属于一种肠外营养添加制剂，可满足机体每天对铜、锰、碘等微量元素的需求量，可作为葡萄糖、复方氨基酸注射液的添加剂，便于机体生化反应顺利进行[1]。该制剂能明显提高危重症患者的抢救治疗效果，促进患者尽快康复，目前已在临床得到广泛应用，但不良反应报道也随之增多[2]。2020 年10 月国家药品监督管理局修订了关于多种微量元素注射液的药品说明书，提出了药品相关不良反应（ADR）的补充说明。本研究对于多种微量元素注射液相关药品ADR 报告及联合用药中的配伍禁忌进行了探讨，旨为临床合理用药提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2010—2021 年我市国家药品不良反应监测系统所上报的多种微量元素注射液相关ADR 报告80 份，所有资料来源完整、准确，且被确认为因多种微量元素注射液所致的不良反应。

1.2 方法

1.2.1 调查方法

以多种微量元素注射液所致ADR 为依据，调查及分析资料来源，包括资料内的患者性别、年龄、ADR 发生时间、临床表现、治疗预后、联合用药等，并对联合用药配伍禁忌进行归纳总结。为了保障研究数据的真实性及可行性，由1 名研究人员调查，另1 名研究人员核对数据，调查表必须具体化、客观化，避免主观性提示及记录倾向性，在最大限度上减少观察数据的偏倚。ADR 不良反应：累及皮肤及附件损害、全身性损害、用药部位损害、胃肠不适、神经系统损害及其他不良反应（心悸，呼吸困难，血压降低，呼吸急促等）。用药方法：联合用药、溶媒（葡萄糖注射液、复方氨基酸注射液、葡萄糖氯化钠注射液）及稀释程度。配伍禁忌：多种微量元素注射液与其他药物相配物，包括抗感染药物、营养类药物、消化系统药物、中药等。

1.2.2 治疗方法

ADR 患者经退热、停药、热敷等对症处理，包括静脉部位损伤者局部湿敷25%硫酸镁，或涂抹氯锌油；高热者肌内注射复方氨林巴比妥注射液等[3]。

1.3 统计学方法

将所收集的资料纳入Excel 软件，准确分析ADR 具体数据，采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据统计分析，计数资料以百分比率（%）表示，采取χ2检验；以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ADR 的性别、年龄分布

80 份ADR 报告中，男性42 例（52.50%），女性38 例（47.50%），差异无统计学意义（χ2=0.247，P=0.619）。ADR 发 生 年 龄 段 主 要 在21～30 岁、>70 岁，与其他年龄段比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 80 份ADR 报告年龄分布[n（%）]

2.2 不良反应表现

80 份ADR 报告中共累及不良反应事件112 例次，以注射部位损害为主要不良反应，与其他不良反应表现比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 112 例次不良反应事件发生情况比较[n（%）]

2.3 ADR 发生时间

ADR 主要发生在注射后15～59 min，与其他发生时间比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 多种微量元素注射液致ADR 发生时间分布[n（%）]

2.4 合并用药

80 份ADR 报告，单独用药63 份（78.75%），联合用药17 份（21.25%），包括维生素C 3 份（17.65%）、氯化钾3 份（17.65%）、泮托拉唑1 份（5.88%）、兰索拉唑1 份（5.88%）、胰岛素2 份（11.76%）、头孢哌酮钠舒巴坦钠1 份（5.88%）、血栓通2 份（11.76%）、黄芪注射液1 份（5.88%）、热毒宁1 份（5.88%）、左氧氟沙星2 份（11.76%）。

2.5 溶媒

80 份ADR 报告，涉及葡萄糖注射液58 例（72.50%），复方氨基酸注射液19 例（23.75%），葡萄糖氯化钠注射液3 例（3.75%）。

2.6 溶媒稀释

多种微量元素注射液说明书用法用量规定将本品10 ml 添加500～1000 ml 复方氨基酸注射液或葡萄糖注射液，多种微量元素注射液（Ⅱ）需稀释50 倍、50～100 倍，溶媒体积最低6 倍，最高250 倍，见表4。

表4 溶媒稀释体积比较[n（%）]

2.7 预后

经调查发现，ADR 患者预后好，未出现后遗症及死亡病例，经退热、停药、热敷等对症处理后，所有不良反应相关症状均消失。

2.8 多种微量元素注射液（Ⅱ）配伍禁忌

结合相关文献及调查分析，与多种药物配伍存在禁忌，具体见表5。

表5 多种微量元素注射液（Ⅱ）配伍禁忌

3 讨论

3.1 ADR 与年龄、性别的相关性

本研究结果显示，80 份ADR 报告，男性42例（52.50%），女性38 例（47.50%），性别分布无明显差异。但ADR 发生年龄段主要在21～30 岁（31.25%）、>70 岁（26.25%），与其他年龄段比较，差异有统计学意义（P<0.05）。分析原因可知，多种微量元素注射液（Ⅱ）一般适用于成人，常用于危重症患者[4]，以21～30 岁、>70 岁群体为主，故使该年龄段为ADR 发生的主要群体。

3.2 ADR 与溶媒、稀释程度、合并用药的相关性

本研究结果显示，80 份ADR 报告中涉及葡萄糖注射液58 例，复方氨基酸注射液19 例，葡萄糖氯化钠注射液3 例，80 份ADR 报告中单独用药63 份（78.75%），联合用药17 份（21.25%）。分析原因可知，多种微量元素注射液属于高渗性溶液，要稀释后才能输注，如药物说明书中就规定每500 ml 复方氨基酸注射液或葡萄糖注射液最多可以加入本品10 ml，但实际注射时存在稀释比率未超过50 倍等情况，一旦稀释制剂不达标，高渗性溶液进入血管，会导致血浆渗透压升高，血管收缩痉挛，最终诱发疼痛、注射部位损害等不良反应[5]。此外，多种微量元素注射液属于复方制剂，组分复杂，含有诸多二价、三价的金属离子，与维生素类、头孢类及中药制剂等药物联合应用存在配伍禁忌，建议单独用药[6]。

3.3 ADR 发生时间、临床表现及预后

本研究结果显示，ADR 主要发生在注射后15～59 min，共累计不良反应事件112 例次，以注射部位损害为主要不良反应，与其他不良反应表现比较，差异有统计学意义（P<0.05）。分析原因可知，当静脉输注多种微量元素注射液15 min 后，药物逐渐起效，成为ADR 发生的高发时间段，注射部位不良反应多是因稀释制剂不达标诱发。此外，所有ADR 患者经治疗后预后良好，未出现后遗症及死亡病例，表明应用针对不良反应的治疗措施有效，应密切观测、及时治疗。

3.4 多种微量元素注射液配伍禁忌

由于多种微量元素注射液含有铁、锌、钾、钙、铬等多种金属离子，其药物作用及生理功能特殊，导致与其他药物配伍存在诸多禁忌。比如钙离子与头孢曲松配伍，会导致头孢曲松钙沉淀；锌、铁离子与氟喹诺酮类药物配伍出现“螯合反应”，导致抗菌药物活性降低，增加过敏反应；金属离子会破坏脂肪乳剂作用，即胰岛素分子表面水化层，导致配伍制剂活性丧失。同时，金属离子具备氧化性，与营养类药物相配合（维生素C、维生素B 等），会出现氧化还原反应，导致混合液变色[7]。通常pH 会影响药物的溶解度、解离度，若与影响pH 的药物相配伍，因酸碱中和、游离碱析出等过程导致药物沉淀。其中泮托拉唑钠、兰索拉唑作为弱碱性药物，此时与多种微量元素注射液相配伍，导致药物沉淀或混合液颜色改变。另外，溶液内添加无机盐类，会降低溶质溶解度[8]。由于中药注射液含有微量鞣质与蛋白质，与多种微量元素注射液配伍，在盐析作用下部分微量元素会形成小溶解度的络合物，进而增加混合液微粒含量，导致混合液颜色改变[9]。

3.5 多种微量元素注射液安全使用干预对策

为了提高多种微量元素注射液使用安全性：①相关医务工作者应完善药物说明书，尤其是溶媒选择、合并用药、儿童用药及老年群体用药等问题；同时临床医师应掌握多种微量元素注射液适应证，按说明书规定制剂用法用量。②强化新药药理培训工作，使临床药师充分了解新药的药理作用、应用方法、不良反应、配伍禁忌等；在应用多种微量元素注射液时，需仔细询问患者是否存在过敏史，比如碘过敏、钙离子过敏等；并按说明书合理滴注药物制剂，滴注速度每分钟不宜超过1 ml，或在6～8 h 内输注完成。③强化药物应用管理：基于多种微量元素注射液与多种药物配伍禁忌，在选择溶媒时，尽量采用葡萄糖注射液，避免可能出现的配伍禁忌。为了避免出现注射部位损害，在静脉滴注时选择粗直、弹性好的静脉，且确保局部皮肤完整，避开关节及静脉瓣，并要缓慢滴注。静滴过程中，持续使用热水袋、热毛巾热敷输注静脉，以此扩张血管，促进血流速度，增加新陈代谢，减轻静脉刺激及血管壁损伤程度，缓解输液疼痛程度。为了避免发生配伍禁忌，临床用药时，尽量合理安排输液速度，避免交叉调配，做到注射器专管专用，并分开输注，遵循“先高渗后等渗”“先强刺激后弱刺激”的原则进行药物输注，以此减少ADR 的发生。

综上所述，多种微量元素注射液相关ADR 发生以注射部位损害为主，与溶剂选择、溶媒稀释等因素有关，同时与多种药物存在配伍禁忌。因此，临床应用时尽量单独应用，强化药物监护，完善说明书注意事项，以此提高临床用药合理性。