高频重复经颅磁刺激联合普瑞巴林治疗DPNP 患者的效果

黄澄，陈秀琼，周红，文杰，韦淑宝，孟巍巍，梁本子，韦桂牡

（广西壮族自治区江滨医院疼痛康复科，广西南宁 530021）

糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）是糖尿病常见的慢性并发症之一，以肢体远端受累为主的对称性疼痛为特征[1]。 DPNP 的临床表现复杂多样，病程多超过3 个月，患者常伴有情感障碍、睡眠障碍及社会功能、生活质量的损害，严重影响其工作和生活[2]。 现阶段，药物治疗是DPNP 最基本的治疗方案，但因个体化差异较大，只有不到50%的慢性DPNP 患者可通过药物治疗达到较为理想的效果[3]。 重复经颅磁刺激（rTMS）是一种神经电生理刺激技术，其主要通过刺激大脑皮层发挥作用，具有有效、安全、简单、无创、无痛且准确定位的优点[4]。 近年来，不同频率的rTMS 均被临床用于镇痛治疗[5]，其中低频rTMS 可降低大脑局部的兴奋性并减慢血流和代谢，使对侧大脑的兴奋性及代谢速度相对提高， 以间接改善疼痛； 而高频rTMS 则可直接提高大脑局部的兴奋性、 增加局部血流和加快局部代谢速度，从而直接改善疼痛。基于此，本研究选取我院2019 年8 月—2021 年 5 月收治的DPNP 患者60 例为对象，通过分组对照，比较高频与低频rTMS 联合药物治疗的临床效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院收治的DPNP 患者60 例为研究对象。纳入标准：患者符合国际疼痛研究协会（IASP）关于DPNP 的相关诊断标准；患者出现麻木、疼痛、感觉异常等糖尿病周围神经病变的症状，经针刺痛觉、温度觉、压力觉、震动觉、踝反射任何一项阳性；患者的血糖、血压控制稳定。 排除标准：合并恶性肿瘤；带状疱疹后神经痛；脑血管病史；颅脑外伤病史；近2 周内具有营养神经相关药物史。本研究符合医学伦理学相关规定，患者均自愿参加并签署同意书。

将所有患者随机分为观察组和对照组， 每组30例。 观察组患者年龄 59～79 岁，平均（68.17±4.79）岁；男 18 例，女 12 例；平均糖尿病病程（18.58±3.72）年；治疗前平均空腹血糖 （FPG）（5.68±0.72） mmol/L；平均糖化血红蛋白（HbA1c）（6.56±0.87）%。 对照组患者年龄 56～82 岁，平均（69.04±5.10）岁；男 15 例，女 15例；平均糖尿病病程（19.04±4.42）年；治疗前平均FPG（5.80±0.78） mmol/L；平均 HbA1c（6.71±0.64）%。 两组患者的各项一般资料比较， 组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

两组均采用药物治疗， 给予患者普瑞巴林胶囊（重庆赛维药业有限公司， 国药准字H20130073，规格：75 mg）口服，75 mg/次，2 次/d，餐前服用。

对照组采用低频rTMS 治疗，使用经颅磁场刺激仪 （武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司，YRD CCY-Ⅰ型， 鄂械注准20142091249） 对患者进行治疗。经颅磁刺激仪装有“8”字形线圈，患者佩戴帽状治疗体，医师手持探头面对患者的头部，刺激部位为左前外侧前额叶皮层，设置刺激频率为1 Hz，磁刺激强度为健侧肢体运动阈值的80%，每次20 min，5 次/周，持续治疗4 周。

观察组采用高频rTMS 治疗，所用仪器及操作方法同对照组，设置刺激频率为10 Hz，其余参数同对照组，每次 20 min，5 次/周，持续治疗 4 周。

1.3 观察指标

对比两组患者治疗前后的疼痛视觉模拟评分（VAS）、 患者对疼痛的整体印象变化评分（PGIC）、McGill 疼痛问卷评分、神经传导速度（NCV）及治疗过程中的不良反应发生率。

VAS 依据患者对疼痛的主观感受进行评分，最高10 分、 最低0 分， 评分越高表示患者的疼痛越剧烈。PGIC 主要包括疾病的严重程度、疾病的改善程度两个方面，每方面均依据变化程度分为0～7 分，评分越高表示病情越严重。 McGill 疼痛问卷评分包括感觉项（11 个问卷条目）及情感项（4 个问卷条目），每条目评分范围0～3 分，评分越高表示疼痛越严重。 NCV包括正中神经、尺神经的运动传导速度（MCV）、感觉传导速度（SCV），由专人使用肌电图仪对患者进行检查，记录数据并进行分析，两项及以上传导速度减慢说明患有周围神经小病变。不良反应包括恶心、皮疹、瘙痒及头痛等。

1.4 统计方法

采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据分析。 VAS评分、PGIC 评分、NCV 等计量资料用 （） 表示，性别、不良反应发生率等计数资料用[n(%)]表示，分别采用 t 检验、χ2检验。 P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者VAS 评分比较

治疗前，观察组和对照组的VAS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组的 VAS 评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 1。

表1 两组患者治疗前后 VAS 评分比较[（），分]

表1 两组患者治疗前后 VAS 评分比较[（），分]

组别 治疗前 治疗后观察组（n=30）对照组（n=30）t 值P 值4.69±1.04 4.30±0.98 1.495 0.140 1.86±0.52 2.20±0.64 2.258 0.028

2.2 两组患者PGIC 评分比较

治疗前， 观察组和对照组的PGIC 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组的 PGIC 评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 2。

表2 两组患者治疗前后 PGIC 评分比较[（），分]

表2 两组患者治疗前后 PGIC 评分比较[（），分]

组别 治疗前 治疗后观察组（n=30）对照组（n=30）t 值P 值5.52±1.14 5.31±1.22 0.689 0.494 2.86±0.77 3.40±0.82 2.629 0.011

2.3 两组患者McGill 疼痛问卷评分比较

治疗前，观察组和对照组的感觉项、情感项及McGill 疼痛问卷总分比较， 组间差异无统计学意义 （P＞0.05）；治疗后，观察组的感觉项、情感项及McGill 疼痛问卷总分均低于对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 3。

表3 两组患者治疗前后McGill 疼痛问卷评分比较[（），分]

表3 两组患者治疗前后McGill 疼痛问卷评分比较[（），分]

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2.4 两组患者神经传导速度比较

治疗前，观察组和对照组患者的正中神经MCV、SCV 与尺神经MCV、SCV 比较，组间差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组的正中神经 SCV、尺神经SCV 均快于对照组， 组间差异有统计学意义 （P＜0.05）；两组的正中神经MCV、尺神经 MCV 比较，组间差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 4。

表4 两组患者治疗前后神经传导速度比较[（），m/s]

表4 两组患者治疗前后神经传导速度比较[（），m/s]

组别观察组（n=30）对照组（n=30）t 值P 值正中神经MCV治疗前 治疗后尺神经MCV治疗前 治疗后正中神经SCV治疗前 治疗后45.81±3.21 44.77±2.95 1.307 0.197 51.68±2.29 50.80±2.64 1.379 0.173 44.63±2.84 45.50±3.00 1.154 0.253 52.03±3.18 51.53±3.32 0.596 0.554 44.41±2.77 43.83±2.90 0.792 0.432 49.20±3.03 47.15±3.18 2.556 0.013尺神经SCV治疗前 治疗后40.30±4.12 42.01±3.95 1.641 0.106 47.62±3.61 45.54±3.86 2.156 0.035

2.5 两组患者不良反应发生率比较

观察组与对照组治疗过程中的并发症发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 5。

表5 两组患者不良反应发生率比较

3 讨 论

目前， 临床尚未完全阐明DPNP 的发病机制，多认为其与神经细胞代谢紊乱、神经胶质细胞与轴突之间的连接变化、缺乏神经营养因子、过度的氧化应激、蛋白激酶C 通路的激活、 非酶糖基化产物增加及免疫损伤等有关，且多为几种机制相互影响[6]。 DPNP 具有发病率高、早期临床症状不明显和晚期症状重等特点[7-8]。早期给予患者有效治疗对改善其预后具有重要意义。

现阶段， 药物治疗是DPNP 最基本的治疗方法，其中以普瑞巴林较为常用，该药与中枢神经电压门控钙通道的辅助性亚基高度亲和，以此发挥镇痛及抗惊厥作用。 普瑞巴林是抑制性神经递质-氨基丁酸（GABA）的结构衍生物，可调节钙通道而减少钙依赖性神经递质的释放，常用于缓解因神经递质释放增加而导致的神经疼痛。 既往临床研究表明，该药的个体化差异较大，疗效不确定，药物不良反应严重，仅有不到50%的DPNP 患者在用药后获得良好疗效[9-10]。 近年来，物理疗法逐渐进入DPNP 的临床治疗中，rTMS即为其中一种。 rTMS 可利用时变磁场作用于大脑皮层产生感应电流并改变皮质神经细胞的动作电位，影响大脑的代谢和神经电活动。 该疗法已获得欧洲认证，在临床上用于治疗多种神经性障碍疾病，包括疼痛、痴呆、中风康复、癫痫病和运动障碍等[11]，可促进周围神经病变中神经的修复和再生。但目前临床对治疗频率的选择还存在一定争议。

本研究结果显示，治疗后，观察组的VAS 评分、PGIC 评分均明显低于对照组，McGill 疼痛问卷中感觉项、情感项评分及总分均明显低于对照组，观察组的正中神经SCV、尺神经SCV 均快于对照组，说明高频rTMS 联合药物治疗可有效改善患者的疼痛症状及神经功能。 分析原因为，高频rTMS 能够直接增加神经连接数目， 通过刺激神经去极化形成持续效应，有效改善患者的大脑皮层兴奋性和神经细胞活性，加快神经元功能的恢复。 rTMS 可能会增加人类运动皮层的细胞释放速率，增强可塑性过程，并引起皮质脊髓兴奋性变化，从而抑制疼痛处理通路。 功能性神经影像学的研究结果还表明， 皮层运动M1 区的rTMS可能导致皮层和皮层下结构的活动发生变化，这与疼痛调节有关。 不同频率的rTMS 具有促进大脑皮层平衡的作用，两组患者大脑皮层失衡的原因可能是对不同刺激治疗的反应存在差异，最终影响了治疗效果。

目前，rTMS 在DPNP 领域的研究主要是零散的临床观察病例报道[12-15]。本研究对进行不同频率rTMS治疗的患者进行回顾性、单中心、随机对照临床研究，目的是观察其对DPNP 患者的疗效，并联合检测神经传导速度，探讨rTMS 治疗的作用机制，并为多中心临床研究做准备。

综上所述， 高频rTMS 联合普瑞巴林治疗DPNP的效果好于低频rTMS 联合普瑞巴林，可更好地减轻患者疼痛，提高感觉神经传导速度，值得临床推广应用。