机械取栓联合替罗非班对比单用机械取栓治疗急性缺血性脑卒中的安全性、有效性、经济性

杨清珵，宋沧桑，张阳，张函舒（1.大理大学药学院，云南 大理 671000；.昆明市第一人民医院药学部，昆明 650000）

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常见的卒中类型，具有高致残率和高死亡率的特点。流行病学研究显示，中国每年约有0.26%发生卒中，发病率呈逐年上升趋势，发病年龄呈年轻化趋势[1-2]。如何做好卒中的预防和治疗工作已成为当今时代的重要课题。在AIS 的治疗中，若患者不符合静脉溶栓体征，机械取栓（mechanical thrombectomy，MT）是国内外指南推荐的首要治疗方法之一[3-4]。中华医学会神经病学分会发布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》以及美国心脏/卒中学会发布的《2018年急性缺血性脑卒中早期处理指南》中推荐对于发病后不同时间窗内的患者[发病后6 h 可以完成股动脉穿刺者（Ⅰ级推荐，A 级证据）、距最后正常时间6 ～16 h（Ⅰ级推荐，A 级证据）及最后正常时间16 ～24 h 者（Ⅱ级推荐，B 级证据）]，经严格临床及影像评估后，可进行血管内MT 治疗[3-4]。临床上在MT 围手术期应用抗栓药，以改善脑动脉血流，提高再灌注率，防止再栓塞，改善患者预后。

替罗非班是一种血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（GPI），可高选择性地抑制血小板聚集，在临床上常用于治疗急性冠状动脉综合征。近年来，越来越多的临床研究和meta 分析表明MT 联合替罗非班治疗AIS 给患者带来更多获益[5-9]。值得注意的是，《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中指出血管内MT 期间应用替罗非班的疗效与安全性有待进一步研究[4]。另外，相对其他抗血小板药，替罗非班价格较高。本研究对MT 联合替罗非班治疗AIS 的安全性、有效性、经济性进行综合评价，为临床用药提供依据和参考。

1 资料与方法

1.1 安全性、有效性评价

1.1.1 检索策略 计算机检索中文或英文数据库，包括PubMed、Cochrane Library、Embase、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、维普科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据库。检索策略采用主题词与自由词相结合的方式，中文检索词 “（替罗非班OR 欣维宁OR 艾卡特）AND（系统评价OR荟萃分析 OR meta 分析）”；英文检索词“（tirofiban OR aggrastat）AND（systematic review OR meta analysis）”。检索时限均为建库起至2021年3月。

1.1.2 纳入标准 研究类型：HTA 报告和系统评价/meta 分析。研究对象：年龄＞18 岁的AIS患者。干预措施：试验组采用MT 联合替罗非班治疗，不限制剂量、用药频率、用药周期；对照组采用MT。结局指标包括安全性指标和有效性指标。安全性指标：① 颅内出血（intracranial hemorrhage，ICH，包括颅内血肿、非症状性颅内出血、症状性颅内出血，以及致命性颅内出血）；② 3 个月内死亡率；③ 院内死亡率。有效性指标：④ 3 个月预后，采用改良Rankin 量表（Modified Rankin scale，mRS）评分；⑤ 血管再通率，采用脑梗死溶栓（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）分级；⑥ 再闭塞率。

1.1.3 排除标准 重复报道的文献；不能获取摘要或全文的文献。

1.1.4 数据提取 将文献进行整理汇总，由2 名研究人员独立提取资料并交叉核对，对有分歧的文献请第3 名研究人员协助判断，决定是否纳入。提取资料包括发表年份、第一作者、研究人群、研究项目数、研究样本量、干预/对照措施、结局指标、研究时限等信息。

1.1.5 文献质量评价 采用国际卫生技术评估组织协会制定的卫生技术评估一览表（HTA checklist）[10]评价纳入的HTA 报告质量；采用系统评价的质量评估工具（AMSTAR-2）评价纳入的系统评价/meta 分析的质量。

1.1.6 分析方法 对于纳入研究的HTA 报告、系统评价/meta 分析，进行描述性评价。

1.2 药物经济学分析

1.2.1 经济学分析模型 根据本国临床研究[9]数据构建AIS 患者疾病进展模型，并利用TreeAge Pro 2011 软件，建立一年期Markov 模型[11]模拟患者疾病发展过程及资源消耗。该模型中主要包括以下4 种健康状态：① 预后良好（mRs 0-2）；② 预后不佳（mRs 3-5）；③ 再栓塞；④ 死亡（mRs 6）。各种健康状态的发生率直接来源于临床研究。AIS患者疾病进展模型见图1，Markov 模型见图2。

图1 AIS 患者疾病进展模型Fig 1 Disease progression of AIS patients

图2 Markov 模型Fig 2 Markov model

1.2.2 药物及治疗成本 2020年版中国药物经济学评价指南中提到成本涉及直接医疗成本、直接非医疗成本和间接成本[12]。本研究中成本主要由直接医疗成本和间接成本构成。直接医疗成本包括药品费用、器械费用、手术费用、治疗费用、护理费用等直接相关的成本。而间接成本则包括交通费、床位费及营养费等非直接治疗相关的成本。药品成本来源于云南省昆明市某三甲医院采购价格结合临床研究中该药的给药方案[7]，盐酸替罗非班氯化钠注射液（100 mL：盐酸替罗非班5 mg 与氯化钠0.9 g）单价为280.17 元，总价为476.29 元/人。MT 手术费用为43 268.53 元/人，来源于公开发表的文献[13]。不同健康状况产生的成本（见表1）[14]来源于公开发表的文献。

表1 不同健康状态医疗费用[14]Tab 1 Medical costs of different health states[14]

1.2.3 健康效果指标 本研究中采用质量调整生命年（QALYs）作为健康效果指标。研究中通过建立一年期Markov 模型模拟AIS 患者疾病进展过程中的医疗消耗。模拟过程中临床事件发生率（见表2）、健康效用值（见表2）、临床事件转移概率（见表3）均来源于公开发表的文献[14-16，9]。

表2 MT 和MT ＋替罗非班临床事件发生率及效用值Tab 2 Clinical event rates and utility weights of mechanical thrombectomy and mechanical thrombectomy combined with tirofiban

表3 临床事件转移概率Tab 3 Transferring probability of clinical events

1.2.4 成本-效果分析 结合临床研究结果及药物经济成本数据，对比单用MT 或联合替罗非班治疗AIS 的经济学成本及健康效果指标的差异，对MT及MT 联合替罗非班用于治疗AIS 患者的成本-效果进行分析。采用研究周期为30年情况下的增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER），对两种治疗方案进行比较和评价。评价的结果采用世界卫生组织建议的意愿支付阈值进行判断：当ICER ＜1 倍人均GDP 时，认为非常具有成本效果；当1 倍人均GDP ＜ICER ＜3 倍人均GDP 时，认为具有成本效果；而当ICER ＞3 倍人均GDP 时，认为不具有成本效果。

1.2.5 敏感度分析 根据成本-效果分析的结果，通过改变Markov 模型中成本参数、贴现率、研究周期等某一个变量的取值，对成本-效果分析的结果进行敏感度分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索出164 篇文献，利用NoteExpress 查找重复文献86 篇，手动查找重复文献0 篇，共删除重复文献86 篇；通过阅读文献标题及摘要排除文献67 篇；通过阅读全文排除文献8 篇。最终纳入系统评价/meta 分析3 篇，文献检索流程图见图3。

图3 文献筛选流程Fig 3 Flow chart of literature screening

本研究纳入3 篇系统评价/meta 分析研究，发表年份为2019—2021年，其研究对象均为AIS患者，研究对照措施均为MT，纳入研究的一般特征见表4。纳入的3 篇文献总体质量良好，AMSTAR-2 量表评价结果见表5。该表中各条目如下：1.是否研究问题和纳入标准包括PICO 各要素（即人群、干预措施、对照组及结果结论）；2.是否系统评价实施前确定了系统评价的研究方法，对于与研究方案不一致处是否进行了说明；3.作者在纳入文献时是否说明了纳入研究的类型；4.作者是否采用了全面的检索策略；5.是否由两人独立完成文献筛选；6.是否由两人独立完成数据提取；7.作者是否提供了排除文献清单并说明其原因；8.作者是否详细地描述了纳入研究的基本特征；9.作者是否采用合适工具评估了每个纳入研究的偏倚风险；10.作者是否报告了纳入各个研究的资金来源；11.进行meta 分析时，作者是否采用了合适的统计学方法合并研究结果；12.进行meta 分析时，作者是否考虑纳入研究的偏倚风险对meta 分析结果或其他证据整合结果潜在的影响；13.作者在解释/讨论研究结果时是否考虑了纳入研究的偏倚风险；14.作者对研究结果的异质性是否进行了合理的解释和讨论；15.作者在进行定量合成时是否对发表偏倚进行了充分的调查，并讨论了其对结果可能的影响；16.作者是否说明了所有潜在利益冲突的来源，包括所接受的用于开展系统评价的任何资助。由表5 可知，2 篇[5-6]为高质量文献，1 篇[7]为中等质量文献。

表4 纳入系统评价/meta 分析研究的基本特征Tab 4 General characteristics of included systematic review/meta-analysis

表5 纳入系统评价/meta 分析研究的AMSTAR-2 量表评价结果Tab 5 Quality evaluation of included systematic review/meta-analysis by AMSTAR-2 table

2.2 有效性与安全性指标比较结果

若同一指标有多篇系统评价/meta 分析研究时，以AMSTAR-2 量表评价结果最优的研究结果进行描述；若同等质量仍有多篇文献，则综合考虑纳入文献的发表时间和样本量大小。

2.2.1 安全性评价 3 项[5-7]系统评价/meta 分析报道了颅内出血情况，结果显示，与MT 相比，MT 联合替罗非班对颅内出血风险[OR＝0.93；95%CI＝0.57－1.53；P＝0.788]、症状性颅内出血[OR＝0.92；95%CI＝0.60－1.42；P＝0.700]、颅内血肿2 型[OR＝1.81；95%CI＝0.66－4.98；P＝0.249]的影响差异均无统计学意义，但可增加致命性出血的发生率[OR＝3.81；95%CI＝1.63－8.90；P＝0.002][5]。2 项[5-6]研究报道了3个月内死亡率。结果显示，与MT 相比，MT 联合替罗非班对3 个月内死亡率的影响差异无统计学意义[RR＝0.87；95%CI＝0.74－1.04；P＝0.12][6]。1 项[5]研究显示，与MT 相比，MT 联合替罗非班对院内死亡率的影响差异无统计学意义[OR＝1.16；95%CI＝0.52－2.58；P＝0.720]。

2.2.2 有效性评价 3 项[5-7]系统评价/meta 分析均报道了3 个月预后和血管再通率。结果表明，与MT 相比，MT 联合替罗非班可提高预后良好（mRs 0-2）率[OR＝1.29；95%CI＝1.05－1.58；P＝0.017][5]；对血管再通率的影响差异无统计学意义[RR＝1.04；95%CI＝1.00－1.08；P＝0.07][6]。对再闭塞率的影响差异无统计学意义[OR＝0.67；95%CI＝0.24－1.84；P＝0.437][5]。

2.3 成本效果分析

在贴现率取值为5%[12]，研究周期为30年的情况下，对MT 及MT 联合替罗非班用于治疗AIS 患者的成本-效果进行分析。分析结果显示，MT 联合替罗非班的治疗总成本为925 485.09 元，单用MT 的治疗总成本为918 795.64 元；采用MT 联合替罗非班治疗AIS 可获得QLAYs 14.9年，单用MT 可获得QLAYs 12.98年。进一步的增量成本-效果分析显示，采用MT 联合替罗非班治疗AIS 可提高患者的健康效果（△E ＞0），与此同时会增加治疗成本（△C ＞0），其ICER 为3484.10 元/ QLAYs。WHO 的成本-效果阈值分析的推荐意见表明，当ICER ＜1 倍人均GDP 时，认为非常具有成本效果；当1 倍人均GDP ＜ICER ＜3 倍人均GDP 时，认为具有成本效果；而当ICER ＞3 倍人均GDP 时，认为不具有成本效果。通过查询国家统计局官方网站（https：//data.stats.gov.cn/）了解到2016年人均GDP 为23 821 元，2017年为25 974 元，2018年为28 228 元，2019年为30 733 元，2020年为32 189 元，呈逐年上升趋势。MT 联合替罗非班对比单用MT 的ICER 远低于1 倍人均GDP，认为该方案非常具有成本效果。

2.4 敏感度分析

在对MT 联合替罗非班用于AIS 的成本-效果进行分析时，涉及研究周期、疾病发生概率、疾病转移概率、药品费用、MT 费用、不同健康状态医疗费用、健康效用值、贴现率等参数的设定，这些数据的不确定性均会影响Markov 模型模拟计算的结果。故笔者以贴现率、研究周期、药品费用这三项参数对模拟计算结果进行一维敏感度分析。结果显示，在改变贴现率、研究周期、药品费用的情况下，MT 联合替罗非班对比单用MT 的ICER 仍然远低于1 倍人均GDP（见表6），表明分析结果稳定可靠。

表6 一维敏感度分析Tab 6 One way sensitivity analyses

除贴现率、研究周期及药品费用外，不同健康状态医疗费用及手术费用的设定也可能对计算结果产生影响，故对不同健康状态医疗费用及手术费用进行敏感度分析。结果显示（见图4），不同健康状态医疗费用、手术费用、贴现率在±20%范围内变化时，ICER 仍小于2016年3 倍人均GDP（71 463 元），表明成本-效果分析结果稳定可靠。

图4 风暴图Fig 4 Tornado diagram

在成本-效果Markov 模型模拟计算过程中，疾病健康效用值、不同健康状态医疗费用及手术费用的设定对计算结果有一定程度的影响。故采用概率敏感度分析（PSA）评估这些参数对分析结果的影响。在模型模拟计算过程中，我们对这些参数在不同概率下的分布进行了1000 次随机取样，健康效用值选取β分布，不同健康状态医疗费用及手术费用γ分布，采用预设值的均值的10%作为标准误估计变动范围，以3倍人均GDP 作为可接受阈值（WTP），对成本-效果进行了概率敏感度分析（PSA），结果见图5。结果显示，与单用MT 相比，MT 联合替罗非班的ICER 低于阈值，具有成本效果优势；在1000 次随机取样的模拟计算中，绝大部分模拟结果提示，MT 联合替罗非班为优势方案。

图5 概率敏感度分析Fig 5 Probilistic sensitivity analyses

3 讨论

本研究中安全性及有效性部分共纳入3 篇系统评价/meta 分析，文献总体质量良好。根据文献研究结果可知，与单用MT 相比，MT 联合替罗非班可提高AIS 患者的预后良好（mRs 0-2）率；在安全性方面，与MT 相比，MT 联合替罗非班对颅内出血风险、症状性颅内出血、颅内血肿2 型、3 个月内死亡率、院内死亡率的影响差异均无统计学意义，然而可能增加致命性出血的发生率。这提示MT 联合替罗非班治疗AIS 有效性、安全性较好，然而可能增加致命性出血的发生率，临床诊疗中要合理评估患者出血风险，防止此类事件发生。

经济性评价结果表明，采用MT 联合替罗非班治疗AIS 患者比单用MT 更具成本效果优势。研究结果显示，采用MT 联合替罗非班治疗AIS 可提高患者的健康效果（△E ＞0），与此同时会增加治疗成本（△C ＞0），其ICER 为3484.10 元/ QLAYs，远低于我国1 倍人均GDP，非常具有成本效果。我国各地区经济发展水平差距较大，通过查询国家统计局官方网站（https：//data.stats.gov.cn/）了解到2020年北京人均GDP 为164 889 元、上海人均GDP 为155 768 元、云南为51 975 元、贵州为46 267 元、甘肃为35 995 元，本研究ICER 远低于1倍人均GDP，无论是经济较为发达地区还是相对欠发达的地区，MT 联合替罗非班均具有经济性。

本研究尚存在一定的局限性：① 本研究利用快速卫生技术评估方法进行安全性、有效性评价，主要对纳入的文献作描述性分析，且纳入的文献数量较少，结果具有一定的局限性；② 本研究中健康效用值、临床事件转移概率来源于以西方人群为主体的研究，其研究结果在我国人群及经济环境下的适用性有待进一步研究；③ 本研究中临床事件发生率来源于我国临床研究，该研究样本量存在一定限制，可能会对研究结果产生一定程度的影响；④ 本研究为基于已有文献的二次研究，该研究中成本数据的来源存在一定限制，期待今后有更多基于真实世界的研究，为临床诊疗提供更准确、可靠的循证依据。