基于CiteSpace的贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮研究文献的可视化分析

赵院霞，楚尧娟，薛莹，卢晓静，史香芬，王松，杜书章（郑州大学第一附属医院药学部，郑州 450052）

系统性红斑狼疮是一种异质性自身免疫性疾病，与B 淋巴细胞刺激因子（B lymphocyte stimulator，BLyS）水平升高相关，可引起严重的器官损伤。系统性红斑狼疮主要影响女性，在非洲裔、非洲加勒比、拉美裔美国人和亚洲人中的发病率较高[1]。目前的治疗药物主要包括皮质类固醇、抗疟药和免疫抑制药。贝利尤单抗是一种人类免疫球蛋白-G1λ单克隆抗体，通过抑制可溶性BLyS 的生物活性来抑制B 细胞的分化，减少活化B 细胞和浆细胞的数目。两项国际Ⅲ期临床试验BLISS-52[2]和BLISS-76[3]评估了贝利尤单抗在血清阳性系统性红斑狼疮（定义为抗核抗体或抗ds DNA 阳性）患者中的安全性和有效性。在这两项试验中，系统性红斑狼疮标准治疗加用贝利尤单抗（10 mg·kg－1），在52 周时显著高于安慰剂和标准治疗的系统性红斑狼疮反应者指数（SLE responder index，SRI）反应率的主要终点。基于此，2011年，贝利尤单抗静脉注射剂加标准治疗在美国和欧洲被批准用于治疗活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮患者。在中国、日本和韩国的一项Ⅲ期临床试验中，以东北亚的系统性红斑狼疮患者为研究对象，发现贝利尤单抗显著改善了疾病活动性，减少了泼尼松的使用量，且没有新的安全性问题[4]。2019年贝利尤单抗在中国上市，用于在常规治疗基础上仍具有较高疾病活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮成年患者。随着贝利尤单抗在多个国家的应用，对贝利尤单抗在系统性红斑狼疮治疗中的研究越来越受到研究人员的重视。

文献可视化分析为跟踪新趋势的发展及识别关键证据提供了一种有价值、及时、可重复和灵活的方法[5]，可将研究论文的抽象数据利用可视直观的方式呈现出来。因此，本研究采用CiteSpace 软件对近10年国际上发表的关于贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮的相关文献进行可视化分析，对当前该研究领域的现状、知识基础、研究热点及前沿趋势进行总结，为我国在该领域的研究提供研究选题内容和方向。

1 资料与方法

1.1 数据来源及策略

以Web of Science（WOS）数据库为检索平台，Web of Science Core Collection 为数据源，根据医学主题词和自由词制订检索词与检索策略：以TS ＝（“Belimumab”）AND TS ＝（“Systemic Lupus Erythematosus” OR “Lupus nephritis” OR“Neuropsychiatric Systemic Lupus Erythematosus”OR“Skin lupus”OR“Lupus syndrome”OR“neurolupus”）进行检索，文献类型选择“Article”OR “Review”，排除信件、新闻、会议摘要等其他类型文献。语种选择“English”，时间年限为2011—2020年， 检索时间为2021年2月6日。将文献题录保存为纯文本格式，且命名为“download＿XXX”，去除重复文献，最终纳入文献457 篇。

1.2 研究方法

运用信息可视化软件CiteSpace 5.7.R2，对国际上贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮的研究文献进行去重、分析。时间跨度为2011—2020年，TopN＝50，时间切片为1年，分别以文献的作者、机构、国家、研究领域为节点进行合作网络分析；以期刊、文献为节点进行共被引分析；以关键词为节点进行共现分析、聚类分析和突现分析。

2 结果

2.1 贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮的研究现状

2.1.1 发表年份分布 国际上关于贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮研究的发文量呈逐年稳步上升趋势，见图1。

图1 2011—2020年关于贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮研究文献的发文量Fig 1 Literature on belimumab for systemic lupus erythematosus from 2011 to 2020

2.1.2 开展研究的作者和被引作者 通过对作者及被引作者进行合作网络分析，可以找到具有影响力的作者，能够帮助研究学者识别潜在的合作者[6]。由本研究结果可知，来自美国的Stohl W、瑞典的van Vollenhoven RF 和Parodis I 发文量较多；被引作者排名靠前的分别是美国的Furie R、菲律宾的Navarra SV 和美国的Wallace DJ。这些作者在该领域具有一定的影响力和学术地位（见表1、2）。

表1 发文量前10 名的作者Tab 1 Top 10 authors with the number of published articals

表2 被引文献前10 名的作者Tab 2 Top 10 authors with the number of cited author

2.1.3 开展研究的机构 共866 个机构参与贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮的研究，发文量排名前3 的机构为英国葛兰素史克（34 篇）、瑞典卡洛林斯卡学院（25 篇）和英国伦敦大学学院（19 篇）；中心度排名前3 的机构分别为西班牙巴塞罗那临床医学院（0.24）、奥地利维也纳医科大学（0.14）和比利时天主教鲁汶大学（0.1）。由机构共现图可知，同一机构研究者合作密切，不同机构间研究者合作有待加强，详见图2。

图2 机构合作网络图谱Fig 2 Graph of institution cooperation network

2.1.4 开展研究的国家 开展贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮研究的国家共有60 个，其合作社会网络关系图见图3。图中每一个节点表示一个国家，节点越大表明该国家发文量越多，节点之间连线代表两个国家具有合作关系；节点年轮最外圈的颜色越深代表该节点中介中心性越高[7]。本研究结果显示，发文量靠前的国家有美国、英国、意大利、德国和瑞典。其中美国共发表文献190 篇，占总发文量的41.58%，排名第一，可见美国在贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮研究领域占领先优势；中心度较大的国家有美国、英国、墨西哥、阿根廷、巴西和意大利，在国家合作社会网络中居重要位置。

图3 国家合作社会网络图Fig 3 Social network of research countries

2.1.5 开展研究的相关学科领域 贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮研究共涉及69 个学科，发文量排名前5 的学科依次是风湿病学（426 篇）、免疫学（142 篇）、药理学与药学（116 篇）、内科学（74 篇）和基础医学（48 篇）；从中心度看，排名前5 的学科依次为药理学与药学（1.1）、免疫学（0.48）、生物技术与应用微生物学（0.36）、儿科学（0.30）和基础医学（0.28），其合作社会网络关系图见图4。

图4 研究领域合作网络关系图谱Fig 4 Category cooperation network

2.1.6 开展研究的期刊共被引情况 期刊共被引分析能够了解该学科的核心期刊分布，对核心期刊文献共引频次和中心度分析能够反映出该期刊文献的利用率及学术价值[8]。本研究结果显示，被引频次排名前3 的期刊分别是Arthritis Rheum-US（411 篇，美国）、Annalsofthe Rheumatic Diseases（380 篇，英国）和Lupus（354 篇，英国）；中心度大于0.1 的被引期刊为Autoimmunity Reviews（0.12，美国）、Nature Immunology（0.12，美国）和JournalofAutoimmunity（0.10，美国）。中心度高的期刊均在美国，可见美国在贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮研究领域中影响力较为深厚，其共被引网络关系见图5。

图5 期刊共被引网络关系图谱Fig 5 Journal co-citation network

2.2 开展研究的知识基础

共被引文献集合组成了该领域的知识基础。共被引频次及中心度排名前10 位的文献见表3。共被引频次最高的文献是Navarra 等[9]在2011年发表的文章，中心度最高的文献是Merrill 等[10]在2010年发表的文章，由文献共被引聚类分析结果可以得出，贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮研究的知识基础包括“epratuzumab（依帕珠单抗）”“belimumab（贝利尤单抗）”“subcutaneous（皮下）”“systemic lupus erythematosus（系统性红斑狼疮）”“blisibimod（一种B细胞活化因子拮抗剂）”“toll-like receptors（toll 样受体）”“glomerulonephritis（肾小球肾炎）”等。

表3 被引频次及中心度排名前10 位的文献Tab 3 Top 10 literatures of co-citation frequency and co-citation centrality

2.3 研究热点

关键词是文章内容的浓缩和提取，代表文章的精髓，频次高和中心度高的关键词在一定程度上代表着该研究领域的研究热点和方向[11]。贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮研究的关键词共现网络关系见图6，共得到277 个关键词，1823 条连线；关键词聚类及所包含关键词见表4。结合图表可知，belimumab （贝利尤单抗）、systemic lupus erythematosus（系统性红斑狼疮）、B lymphocyte stimulator （B 淋巴细胞激活剂）、monoclonal antibody（单克隆抗体）、double blind（双盲）、disease activity（疾病活动度）、rituximab（利妥昔单抗）、safety（安全性）等是该研究领域的研究热点。中心度大于0.1 的关键词有rheumatoid arthriti（类风湿关节炎）、tumor necrosis factor （肿瘤坏死因子）、mycophenolate mofetil（吗替麦考酚酯）、erythematosus（系统性红斑狼疮）、T cell（T 细胞）。这些关键词在图谱中发挥着中介桥梁作用，也是该领域的研究热点。

表4 关键词聚类及所包含关键词Tab 4 Keyword clustering and contained keywords

图6 关键词共现网络关系图谱Fig 6 Relation of keywords co-occurrence network

2.4 研究前沿

突现关键词反映一段时期的研究重点，关键词时间线图从时间分布上反映出研究前沿的变化。结合突现关键词表（见图7）和时间线图（见图8）可以得出2011年前沿关键词为cutting edge（最前沿）、atacicept（阿他西普）、Bly（B 淋巴细胞刺激剂）等，关注点集中在Bliss-52 和Bliss-76试验的研究，美国FDA 批准第一种生物制剂贝利尤单抗用于治疗活动性系统性红斑狼疮患者；2012年是autoimmune disease（自身免疫疾病）、trial（试验）、B cell depletion（B 细胞耗竭）、placebo controlled trial（安慰剂对照试验）、long term（长期的）等，重点在针对两个大型研究结果的后续研究；2014年是phase Ⅱ（第二阶段）、disease（疾病）、glomerulonephriti（肾小球肾炎）、prevalence（流行）等，重点是贝利尤单抗在系统性红斑狼疮患者中狼疮肾炎的疗效研究；2015年是phaseⅠ（第一阶段）、B-cell activating factor（B 细胞激活因子）、expression（表达）等，重点在与利妥昔单抗疗效对比及联合用药的疗效与安全性研究；2016年是pharmacokinetics（药代动力学）、pathogenesis（发病机制）、rheumatic disease（风湿病）等，重点是贝利尤单抗在儿童系统性红斑狼疮患者中疗效与安全性研究；2017年是regulatory T cell（T 细胞调控）等，重点在贝利尤单抗长期疗效和安全性研究；2018年是risk（风险）等，重点是皮下注射剂型的剂量和安全性研究；2019年是phase Ⅲ（第三阶段）、validation（验证）、antibody（抗体）、treatment（治疗）等，重点是重度活动型系统性红斑狼疮、在神经狼疮患者中的疗效与安全性研究。

图7 关键词突现分析图Fig 7 Bursts keywords

图8 关键词时间线图Fig 8 Keywords timeline

3 讨论

对系统性红斑狼疮发病机制的研究显示，B细胞通路是系统性红斑狼疮致病的关键。大量的自身反应性B 细胞和特异性BLyS 结合后得以存活，无法被正常途径清除，产生多种自身抗体，与抗原结合形成免疫复合物，引起一系列炎症反应，进而损伤多种器官。贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮的作用机制（见图9）：贝利尤单抗是BLyS 的特异性抑制剂，通过靶向阻断可溶性BLyS 与B 细胞上受体的结合，使自身反应性B 细胞凋亡，抑制自身反应性B 细胞过度增殖分化；同时，贝利尤单抗不持续影响处于晚期阶段的细胞（如记忆性B 细胞或存活较久的浆细胞），保留体液免疫力。因此，贝利尤单抗通过抑制自身反应性B 细胞的增殖和分化，发挥治疗系统性红斑狼疮的作用，同时不影响正常的免疫功能。

图9 贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮的作用机制（葛兰素史克提供）Fig 9 Mechanism of action of belimumab in the treatment of systemic lupus erythematosus（Courtesy of GlaxoSmithKline）

本研究共纳入文献457 篇，年发文量呈逐年上升趋势，发文量靠前的国家有美国、英国、意大利、德国和瑞典，涉及到风湿病学、免疫学、药理学与药学、内科学、基础医学等多个学科领域。贝利尤单抗2019年在我国上市，因此我国在该领域研究有限，未来应加强国际交流与合作。

通过文献共被引分析，频次最高的文献研究表明，在活动性系统性红斑狼疮患者中，贝利尤单抗可成为第一个治疗系统性红斑狼疮的靶向药物，为治疗这一重要的自身免疫性疾病提供新的选择[9]。中心度最高的文献研究是关于利妥昔单抗（rituximab，RTX）在中至重度系统性红斑狼疮患者中的功效和安全性研究，结果表明，在英岛狼疮评定组指数[British Isles lupus assessment group （BILAG）]评分指数、免疫参数和自身抗体方面，安慰剂和RTX 之间没有差异[10]。这些频次和中心度高的文献构成该领域的研究基础。

根据关键词共现和聚类提炼出的高频关键词，结合对应文献进行分析发现，该领域的研究热点主要集中在以下几点：

① 确定贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮有效性研究：两项大型随机、双盲、国际、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床试验（BLISS-52）和（BLISS-76），均达到了SRI-4 作为评价标准的主要终点。两项试验结果显示，贝利尤单抗可缓解系统性红斑狼疮患者症状并改善预后，降低其抗dsDNA 抗体水平，同时升高补体水平[12]。

② 长期疗效及安全性研究：一项持续6年的研究显示，使用贝利尤单抗加标准疗法对疾病活动进行长期控制，可显著提高长期健康相关生活质量和缓解疲劳度[13]。接受贝利尤单抗加标准疗法治疗的活动性系统性红斑狼疮患者可保持长达7年的疾病控制和安全性[14]。在这项长达13年的关于贝利尤单抗加标准疗法治疗系统性红斑狼疮的安全性和有效性的数据中，大约33.3%的患者接受贝利尤单抗至少10年，第5年以后，复发率很低，这表明从贝利尤单抗中受益的患者可以保持稳定的疾病控制。在研究终止后的24 周随访期间，疾病活动保持稳定[15]。

③ 皮下注射剂型疗效和安全性研究：一项为期52 周的随机、双盲、安慰剂对照研究（BLISSSC）结果表明，贝利尤单抗皮下注射每周200 mg加标准治疗，最早在第16 周就显著降低了系统性红斑狼疮疾病活动，与贝利尤单抗静脉注射10 mg·kg－1Ⅲ期BLISS-52 和BLISS-76 研究结果是一致的[16]；在另一项Ⅲ期双盲、安慰剂对照研究（BEL112341）中，与安慰剂相比，在低补体、抗dsDNA 阳性的系统性红斑狼疮患者中，每周200 mg 贝利尤单抗显著改善SRI-4 反应，降低复发率，并减少皮质类固醇的使用剂量，不良事件与静脉注射贝利尤单抗已知安全性一致[17]。皮下注射剂型为贝利尤单抗提供更方便的治疗方案。

④ 与RTX 联合治疗相关研究：RTX 是一种消耗B 细胞的抗CD20 抗体。RTX 可迅速改善系统性红斑狼疮患者中枢神经系统的相关表现，如认知功能障碍、精神病和癫痫发作等，特别是急性混乱状态[18]。动物研究证明，与单独治疗相比，联合治疗观察到组织B 细胞亚群耗竭、自身抗体水平降低、蛋白尿减少和生存期改善[19]。在活动性狼疮肾炎患者中，应用RTX 诱导治疗加贝利尤单抗维持治疗，贝利尤单抗治疗延迟了RTX治疗后B 细胞的重建[20]，为两者在自身免疫性疾病中联合治疗提供基本理论依据。

⑤ 特殊人群中疗效与安全性研究：在儿童系统性红斑狼疮患者中，一项安慰剂对照、双盲PLUTO 的Ⅱ期临床试验结果表明，贝利尤单抗10 mg·kg－1静脉注射适用于5 ～17 岁的系统性红斑狼疮患者[21]；在狼疮肾炎患者中，一项为期2年的BLISS-LN 试验结果表明，贝利尤单抗联合标准疗法可使尿蛋白与肌酐之比≤0.7，肾小球滤过率与基线相比提高了20%[22]；在重度活动性系统性红斑狼疮患者中，贝利尤单抗可能对基线时系统性红斑狼疮疾病活性较高的患者特别有效，即抗dsDNA 阳性、低补体血症或长期应用皮质类固醇等治疗[23]；接受RTX 加贝利尤单抗联合治疗的难治性系统性红斑狼疮患者的临床和免疫学水平较基线有显著改善[24]；在一例以慢性复发性癫痫为主要表现的儿童难治性神经狼疮患者中，以10 mg·kg－1静脉注射第三剂贝利尤单抗治疗后，癫痫发作得到完全控制，近半年无疾病活动和复发，自身抗体转阴[25]。

⑥ 在原发性干燥综合征中的探索研究：一项为期一年的BELISS 开放Ⅱ期研究结果显示，贝利尤单抗对改善全身疾病活动、腮腺肿大、淋巴结肿大、关节疾病和B 细胞生物标志物方面有效[26]，鼓励在较大人群中进行随机、双盲、对照研究。通过突现关键词和时间线图可以发现，近3年对贝利尤单抗在儿童系统性红斑狼疮患者、狼疮肾炎患者、重度活动度系统性红斑狼疮患者及神经狼疮患者中疗效与安全性研究的文献骤增，可见这些主题是近几年的研究前沿趋势。

4 结论

本研究基于文献计量学方法，运用CiteSpace 5.7.R2 软件对贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮的文献进行全面分析，并结合相关文献和专业知识，得出近10年来国际上关于贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮的研究现状、热点和发展趋势。我国学者可借鉴这些热点和发展趋势，进行贝利尤单抗在我国系统性红斑狼疮患者中的临床疗效、长期疗效及安全性研究，在儿童系统性红斑狼疮患者、狼疮肾炎患者、神经狼疮患者及其他风湿免疫性疾病疗效等方面相关研究，促进我国临床医学发展。此外，在这些大型国际Ⅲ期临床试验中，患有严重狼疮肾病或活动性肾炎的患者、中枢神经系统狼疮患者、乙型或丙型肝炎血清学检查阳性患者、接受过B 细胞靶向治疗的人被排除在外，我国学者也可以在这些方面寻找选题内容和研究方向。但本研究仅对WOS 数据库文献进行了可视化分析，收集文献不够全面，可能会对研究结果产生局限性影响。未来可检索更多数据库，获得更全面的数据，得出更严谨的结论。