个体化预测急性缺血性卒中患者二级预防用药依从性的风险Nomogram模型构建

杜娜娜，夏勇

阜阳市第五人民医院药剂科，安徽阜阳 236000

急性缺血性卒中是临床较常见的疾病，是指由各种原因造成的脑组织血液供应障碍，属于卒中中一种较常见的类型，占所有卒中60%～80%［1］，有较高的发病率及复发率，若不及时采取有效的治疗措施，将会损伤患者的神经功能，严重影响患者的生命健康及生活质量［2］。我国缺血性卒中的防治工作近年来取得较大进步，部分患者可以接受到较好治疗，临床医生能将比较规范的二级预防方案提供给患者［3］。患者的用药依从性关系到二级预防的效果，亦会影响患者治疗的效果，若患者用药依从性差，将会延缓患者治疗的时间，不利于患者康复［4-5］。因此，及早确定用药依从性差的危险因素，并制定合理的防治措施，有重要临床意义。2017 年 6 月—2020 年 8 月，我们共收治进 208例急性缺血性卒中患者，采用LASSO 分析和Logistic 回归分析筛选急性缺血性卒中患者二级预防用药依从性的危险因素，并建立风险列线图模型，旨在为患者用药依从性的提升提供理论支持。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取 2017 年 6 月—2020 年 8 月本院诊治的208例急性缺血性卒中患者。入选标准：经实验室或影像学检查确诊为急性缺血性脑卒中［6］；病例信息完整；年龄≥18 岁；同意参与研究者。排除标准：严重精神障碍；哺乳期或妊娠期妇女；存在血液系统疾病；严重肿瘤疾病；严重精神疾病；中途转院或放弃治疗者。

1.2 用药依从性的判定标准 用药依从性参考新版的 Morisky 用药依从性问卷（MMAS-8）［7］进行评估，该量表包括8 个问题，得分≥6 分为依从性好，得分＜6分为依从性差。

1.3 病例分组及资料收集 根据用药依从性得分情况将所选急性缺血性脑卒中患者分为用药依从性差组（n=45）和用药依从性好组（n=163）。收集患者的临床资料，包括年龄、性别、居住地、体质量指数、家庭收入、饮酒史、抽烟史、发病次数、血清白蛋白、文化程度、定期随访、医疗保险类型、独居、二级预防认知及药物不良反应等情况。

1.4 统计学方法 采用R（R3.5.3）软件分析所选急性缺血性脑卒中的有关数据。选择χ2检验分析计数资料，选择LASSO 回归分析筛选非零系数的预测因素，运用Logistic回归分析筛选急性缺血性脑卒中患者二级预防用药依从性差的独立危险因素。选择R（R3.5.3）软件包及rms 程序包建立急性缺血性脑卒中患者二级预防用药依从性差的风险列线图模型，选用caret 程序包及Bootstrap 自抽样法进行内部验证，计算模型一致性指数（C-index），并绘制校正曲线、决策曲线。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 急性缺血性脑卒中患者二级预防用药依从性差的单因素分析 208例急性缺血性脑卒中患者中有45例二级预防用药依从性差，用药依从性差的发生率为21.63%（45/208），依从性差组和依从性好组年龄、性别、体质量指数、饮酒史、抽烟史、血清白蛋白及定期随访等资料无统计学差异（P均＞0.05），而居住地、家庭收入、发病次数、文化程度、医疗保险类型、独居、二级预防认知及药物不良反应等资料皆存在统计学差异（P均＜0.05）。见表1。

表1 急性缺血性脑卒中患者一般资料比较（例）

2.2 急性缺血性脑卒中患者二级预防用药依从性差的预测因素筛选 LASSO 回归分析结果显示，性别、居住地、体质量指数、家庭收入、发病次数、文化程度、医疗保险类型、独居、二级预防认知及药物不良反应是系数不为零的预测因素。

2.3 急性缺血性脑卒中患者二级预防用药依从性差的危险因素 将LASSO 回归分析筛选的重要预测因素（性别、居住地、体质量指数、家庭收入、发病次数、文化程度、医疗保险类型、独居、二级预防认知及药物不良反应）作为自变量，以二级预防用药依从性为因变量，进行多因素Logistic 回归分析。结果显示，居住地农村、家庭收入＜5 000 元/月、发病次数1次、文化程度高中以下、自费、独居、二级预防认知不足及有药物不良反应等是急性缺血性脑卒中患者二级预防用药依从性差的独立危险因素（P均＜0.05）。见表2。

表2 急性缺血性脑卒中患者二级预防用药依从性差的多因素Logistic回归分析

2.4 预测急性缺血性脑卒中患者二级预防用药依从性差的风险列线图模型的建立 基于八项独立危险因素建立预测急性缺血性脑卒中患者二级预防用药依从性差的风险列线图模型，见图1。总分为118～410 分，对应急性缺血性脑卒中患者二级预防用药依从性差的概率为0.1～0.9。C-index 为0.834（95%CI：0.798～0.870）；校正曲线与理想曲线基本一致；ROC 曲线下面积（AUC）为0.816；决策曲线显示阈值概率在2%～98%，有较高的净获益值。

图1 预测急性缺血性脑卒中患者二级预防用药依从性差的风险列线图模型

3 讨论

用药依从性是急性缺血性脑卒中治疗过程中比较重要的部分，良好的用药依从性对患者的治疗可起到积极作用［8-9］。本研究所选208例急性缺血性脑卒中患者中有45例二级预防用药依从性差，用药依从性差的发生率为21.63%（45/208），低于徐磊等［10］报道的47.98%，考虑用药依从性差发生率的差异可能与地区和样本选择有关，提示临床医生重视患者用药依从性。

LASOO 回归分析是一种数据降维分析方法，可筛选非零系数的预测因素，近年来广泛应用于医学领域［11-12］。Logistic回归能研究分类观察结果和部分协变量间的关系，属于一种非线性概率型的预测模型，通常被用于分析诱发疾病的高危因素［13］。本研究Logistic 回归分析结果显示，居住地农村、家庭收入＜5 000 元/月、发病次数1 次、文化程度高中以下、自费、独居、二级预防认知不足及有药物不良反应等是急性缺血性脑卒中患者二级预防用药依从性差的独立危险因素。姜悦等［14］报道，城镇化可影响用药依从性；可能是由于城镇的医疗条件和居住环境优于农村，延缓了慢性病的发生与发展；冯华军［15］报道，家庭收入和发病次数会影响用药依从性；家庭收入较低的患者在用药时会顾虑到经济的问题而导致用药依从性较差，发病次数较少的患者，对疾病的了解还不够深入，对药物的服用不够重视而造成用药依从性较差；霍奇文等［16］认为文化程度会影响用药依从性；文化程度较高有利于患者深入了解疾病，而化程度较低的患者在了解疾病时可能会存在一定困难，因而文化程度较低的患者用药依从性较差；邓成英等［17］报道，医疗保险类型和独居会影响用药依从性；享受公费医疗的患者经费负担较低，因而能够规律服药，而自费人群所承受的经济负担较高，由于经济问题而造成用药依从性较低；对于独居人群，无人提醒其服药，难免会忘记服药，并且独居人群较易产生负面情绪，因而导致用药依从性较差。二级预防认知不足的患者可能会认为身体长时间未出现临床症状或身体无不适而擅自停药或减量从而导致用药依从性差。出现不良反应患者可能会由于不良反应造成的不适而减药量，从而造成用药依从性差。

列线图可将复杂的数据变成可视化图型，主要是由预测模型的变量、变量相应的得分和预测事件的发生概率等三个部分组成，一般用于表达预测模型中各变量之间的关系，近年来被广泛应用于医学领域［18-19］。本研究基于筛选出的危险因素建立了预测急性缺血性脑卒中患者二级预防用药依从性差的列线图模型。本研究结果显示，C-index 为0.834（95%CI：0.798～0.870），校正曲线的预测值与实测值基本一致，列线图模型的ROC 曲线的AUC为0.816，表明本研究的列线图具有较好的预测精准度。另外，本研究发现，决策曲线的阈值概率在2%～98%时，采用本列线图来预测急性缺血性脑卒中患者二级预防用药依从性差的发生风险有较高的净获益值，可见本列线图具有良好的临床预测效用。

综上所述，居住地农村、家庭收入＜5 000元/月、发病次数1次、文化程度高中以下、自费、独居、二级预防认知不足及有药物不良反应等是急性缺血性脑卒中患者二级预防用药依从性差的独立危险因素，本研究构建的列线图模型对急性缺血性脑卒中患者二级预防用药依从性差的预测有较高准确性，临床价值较高。另外，本研究有一定局限性，样本量有限，关于急性缺血性脑卒中患者二级预防用药依从性的危险因素的结果分析可能需在今后进行更多的试验加以验证。