脂蛋白a 和同型半胱氨酸对冠状动脉支架内再狭窄影响的临床分析

林玉平， 魏 芹， 徐卫峰， 王 英， 陈治奎， 楼钶楠

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是冠心病治疗的主要手段之一，但有研究显示术后支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）发生率为15%～30%［1-3］。 随着介入技术进步，药物洗脱支架和生物可吸收支架大大提高了PCI 治疗成功率［4-5］，但仍存在ISR 问题。研究显示，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化性心血管疾病的主要危险因素，脂蛋白a［Lp（a）］可能是其独立危险因素［6-7］。 然而，Lp（a）由LDL-C 和载脂蛋白a 组成，其分解代谢对LDL-C 受体依赖性较低［8］。 Lp（a）不仅能促进动脉粥样硬化，还能通过损害纤维蛋白溶解促进血栓形成［9］。ISR 病理生理过程以内皮功能障碍、平滑肌细胞增殖和纤维蛋白积累为特征［10］。 同型半胱氨酸（Hcy）是一种含硫氨基酸，其水平升高与冠心病、心房颤动、脑卒中、动脉硬化等心脑血管疾病密切相关，同时其可能通过引起内皮细胞损伤、血栓形成、平滑肌细胞增殖、胶原合成等作用促进ISR［11-14］。本研究探讨Lp（a）和Hcy 是否是PCI 术后ISR 的危险因素。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集2016 年6 月至2021 年6 月宁波市李惠利医院采用PCI 治疗的3 120 例冠心病患者中于术后1 年随访冠状动脉造影或1 年间出现严重胸闷胸痛症状药物无法缓解而提前随访冠状动脉造影患者的临床资料。 根据ISR 诊断标准（支架内或支架边缘5 mm 内管腔狭窄≥50%［15］） 随机选取ISR患者102 例（ISR 组），未发生ISR 患者101 例（无ISR 组）。 排除标准：①PCI 术后冠状动脉造影示支架内或支架边缘5 mm 内管腔狭窄≤50%；②非PCI术后或已行冠状动脉旁路移植术； ③伴有恶性肿瘤、自身免疫性疾病、严重肝肾功能障碍以及心肌病、先天性心脏病、心脏瓣膜病。 记录两组患者年龄、性别、身高、体质量、吸烟史、伴发疾病、实验室指标及服药情况等基线资料。 出现临床症状的ISR定义参考文献［16］。 本研究已经医院伦理委员会批准（KY2022PJ011）。

1.2 血常规和一般生化指标采集

患者入院后第2 天清晨空腹采集静脉血，检测血常规、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）及血生化指标如总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、LDL-C、Lp（a）、Hcy、糖化血红蛋白（HbA1c）等指标。

1.3 统计学处理

采用SPSS 25.0 统计软件进行数据分析。 正态分布的计量资料以均数±标准差表示， 组间比较用独立样本t 检验；计数资料以例（%）表示，组间比较用χ2检验。 采用单因素和多因素logistic 回归分析PCI 术后ISR 的危险因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者基线资料比较见表1， 其中ISR 组TC、LDL-C、HbA1c 及hs-CRP 指标较无ISR 组偏高（均P＜0.05），与PCI 术后ISR 相关。

两组冠状动脉造影基线特征单因素分析结果见表2，其中两组分叉病变、SYNTAX 评分差异有统计学意义（均P＜0.05）。 ISR 组患者PCI 术前、随访时血浆Lp（a）、Hcy 水平显著高于无ISR 组（均P＜0.01）；两组随访时血浆Lp（a）、Hcy 水平与术前相比显著下降（均P＜0.01）；ISR 组随访时血浆Lp（a）、Hcy 水平与术前相比虽显著下降， 但较无ISR 组仍偏高，说明仍未达到理想水平，见表3。将单因素分析中差异有统计学意义的变量指标纳入多因素logistic回归分析，结果显示除分叉病变外，血浆Lp（a）和Hcy 是PCI 术后ISR 的重要危险因素（P＜0.05），见表4。

表1 两组患者基线资料

表2 两组患者冠状动脉造影基线特征单因素分析

表3 两组患者手术前后血浆Lp（a）和Hcy 水平比较

3 讨论

PCI 治疗历经40 多年球囊扩张术和支架植入术，使冠心病治疗发生了巨大变化。 尽管PCI 技术不断进步，但支架应用仍受到限制。 除术后一小部分患者出现支架内血栓外，还可能发生ISR，导致植入支架无效［17］。 作为支架植入部位组织损伤的病理生理反应，ISR 对PCI 提出了重大挑战［18］。在引入新型药物洗脱支架临床应用初期，PCI 术后ISR 发生有所减少，但随着药物洗脱支架应用增多，ISR 发生率随之上升，3%～36%患者术后出现ISR［19-20］。 甚至新一代药物洗脱支架也未能完全阻止术后ISR 发生，这给临床治疗带来高昂成本［21-22］。 因此，有必要对ISR 病理生理学进行研究。

Lp（a）水平与PCI 术后ISR 关系一直存在争议。一项对既往9 个队列研究进行的meta 分析结果表明，基线血浆Lp（a）水平与ISR 风险间存在显著关联，尤其是在植入药物洗脱支架时或亚洲人群中［17］。 本研究结果表明，血浆Lp（a）水平与ISR 存在显著关联，多因素logistics 回归分析进一步证实血浆Lp（a）是ISR发生的危险因素。

Hcy 水平升高被认为是冠心病的独立危险因素。 一项回顾性研究提示Hcy 是PCI 术后ISR 发生的独立危险因素［23］。 本研究结果表明，血浆Hcy 与ISR 存在显著关联， 多因素logistics 回归分析进一步证实血浆Hcy 是ISR 发生的危险因素。

本研究存在一定的局限性： 作为回顾性研究，所获资料有限，可能存在潜在偏差；由于符合研究的数据不足， 无法确定最能预测ISR 风险的Lp（a）和Hcy 适当截断值；Lp（a）和Hcy 水平与ISR 风险的关系可能因患者疾病类型不同存在差异，有可能影响疾病谱分析结果并导致偏倚。 未来可通过多中心前瞻性队列研究进一步揭示Lp（a）和Hcy 在ISR发病机制中具体作用，为临床预防和治疗ISR 提供理论支持。

表4 两组患者多因素logistic 回归分析