meta 分析肝硬化门静脉高压合并肝细胞癌行TIPS 术序贯抗肿瘤治疗的有效性及安全性

邹新华， 李家平

肝细胞癌是一种常见的恶性肿瘤，全球每年新增加肝癌患者超过80 万例， 在我国恶性肿瘤发病率中位居第4 位，病死率居第2 位［1-2］。 目前肝细胞癌的常规治疗方法主要包括肝切除、肝移植、局部消融、肝动脉化疗栓塞术、肝动脉灌注化疗、靶向药、免疫检查点抑制剂等［2-6］。 有研究报道，85%～95%的肝癌患者伴有肝硬化， 肝硬化常导致门静脉高压，从而可以引起一系列严重并发症，包括食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水和肝性脑病等［7］。对于肝癌患者合并门静脉高压症，中华医学会肿瘤学分会、美国肝病研究协会和欧洲肝病研究协会的指南认为是肝切除的相对禁忌证，因为术后发生肝衰竭的风险很高［2，8-9］。有研究发现，肝细胞癌合并门静脉高压的并发症会导致预后不良［7，10-11］。经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）已经被认为是一种治疗门静脉高压并发症的有效措施［12-13］。 但以往认为TIPS 可能造成肿瘤转移、肿瘤破裂、肝功能衰竭，将肝细胞癌作为TIPS 的一个相对禁忌证。 由于是相对禁忌证，一些研究者便将TIPS 应用于门静脉高压症合并肝细胞癌的部分患者，但样本量相对较小，所得到的结论证据强度不够，其切实的有效性、安全性尚存争议。 本meta 分析旨在系统评价TIPS 序贯抗肿瘤治疗在门静脉高压症合并肝细胞癌患者中的有效性和安全性，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索PubMed 、Embase、Cohrane Library、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊数据库（CST）、万方数据库，收集TIPS治疗肝硬化门静脉高压症合并肝细胞癌的相关研究，检索时间为建库至2021 年5 月1 日，检索的语种仅限中文和英文。 中文检索词：“肝细胞癌”、“肝癌”、“肝肿瘤”、“肝细胞型肝癌”、“经颈静脉肝内门体分流术”，英文检索词：“Hepatocellular carcinoma”、“Liver Neoplasms”、 “Hepatic Neoplasm”、 “Hepatocellular Cancer”、 “Liver Cancer”、 “Transjugular Intrahepatic Portasystemic Shunt”。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准： ①选取的研究类型均为单臂非随机对照研究； ②研究对象均为门静脉高压症合并肝细胞癌；③治疗措施均为TIPS 序贯抗肿瘤治疗；④纳入研究需至少包含以下指标之一：手术成功率、腹水缓解率、再出血率、肝性脑病、病死率、生存率、手术相关的严重并发症等；⑤文献中所报告的数据完整。

排除标准：①结果未完全统计或相关资料不全的文献；②重复发表的文献；③研究对象无肝细胞癌患者；④会议、meta 分析及综述类文献。

1.3 文献筛选和资料提取

由2 名研究者首先根据纳入和排除标准独立对检索到的文献进行初步筛选， 然后交叉核对，对有争议的文献由第3 位研究者评价并经讨论后求得统一。2 名研究者分别提取纳入文献的相关信息，主要包括：第一作者、发表年限、发表国家、样本量、门静脉压力梯度变化、肝性脑病、手术成功率、病死率、生存率、手术相关的严重并发症、腹水缓解率、再出血率、随访时间、肝功能Child-Pugh 分级、肿瘤治疗方式以及肝细胞癌最大直径等。

1.4 文献质量评价

所纳入研究为非随机对照研究。 使用MINORS（methodological index for non-randomized studies）量表进行质量评估，该量表是专门针对非随机对照研究的质量评价工具。 评价内容有8 个评价条目，包括：①明确给出了研究目的；②纳入患者的连贯性；③预期数据的收集；④终点指标能恰当地反映研究目的；⑤终点指标评价的客观性；⑥随访时间充足；⑦失访率低于5%；⑧是否估算了样本量。 每条评价条目2 分，总分为16 分，超过12 分表示为高质量文献。 同样由2 名研究者进行质量评估，对有争议的文献由第3 位研究者评价并经讨论后求得统一。

1.5 统计学方法

采用Stata16.0 软件对资料进行meta 分析，通过χ2检验并结合I2定量分析确定研究间异质性。计数资料的效应量使用ES（effect size）表示，计量资料的效应量使用加权均数差（MD）表示。 若P＞0.1 且I2＜50%认为研究间异质性可以接受，选用固定效应模型进行meta 分析；若P＜0.1 且I2＞50%，认为研究间异质性较大，选用随机效应模型进行分析。 对于纳入研究数量较多（≥10 篇）的结局指标通过目测漏斗图的对称性来评估，对于纳入研究数量低于10 篇的结局指标通过Egger 检验判断，P＞0.05 时，表明无明显的发表性偏倚。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

初步检索获得相关文献717 篇， 逐次筛选后最终纳入文献15 篇［14-28］，均为非随机对照研究，涉及1 085 例患者。 文献筛选过程见图1。

图1 文献检索及筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征和质量评估

见表1。 对纳入的研究进行质量评价，11 篇文献MINORS 评分均大于12 分，因此，纳入的文献整体质量较高。

2.3 TIPS 成功率

有6 篇 研 究［14-18，24-25］报 道 了TIPS 成 功 率，对 纳入的研究进行异质性检验（I2=67.44%，P=0.010），表明纳入的研究间存在中度异质性， 采用随机效应模型合并效应量，结果显示：ES=0.99，95%CI=0.94～1.00，提示成功率约为99%。 见图2。

图2 TIPS 术成功率森林图

表1 纳入文献的基本特征及质量评估结果

2.4 再出血率

有5 篇 研 究［15，17-18，26，28］报 道 了TIPS 序 贯 抗 肿 瘤治疗后的再出血率，对纳入的研究进行异质性检验（I2=92.00%，P＜0.01），表明纳入的研究间存在高度异质性，采用随机效应模型合并效应量，结果显示：ES=0.28，95%CI=0.15～0.43， 提示经治疗后再出血率约为28%。 见图3。

图3 TIPS 序贯抗肿瘤治疗后再出血率森林图

2.5 顽固性腹水缓解率

有9 篇研究［14-19，23-25］报道了TIPS 序贯抗肿瘤治疗后顽固性腹水的缓解率，对纳入的研究进行异质性检验（I2=89.37%，P＜0.01），表明纳入的研究间存在高度异质性， 采用随机效应模型合并效应量，结果显示：ES=0.84，95%CI=0.64～0.97，这提示治疗后的腹水缓解率约为84%。 见图4。

图4 TIPS 序贯抗肿瘤治疗后腹水缓解率森林图

2.6 肝性脑病发生率

有10 篇研究［14-20，23，26，28］报道了肝性脑病发生率，对纳入的研究进行异质性检验（I2=85.51%，P＜0.01），表明纳入的研究间存在高度异质性，采用随机效应模型合并效应量，结果显示：ES=0.31，95%CI=0.21～0.41，提示治疗后的肝性脑病发生率约为31%。 见图5。

2.7 TIPS 相关严重并发症发生率

有10 篇研究［14-18，21，24，26］报道了TIPS 手术相关严重并发症（腹腔出血、术后肝衰竭或多器官衰竭、感染性休克等）发生率，对纳入的研究进行异质性检验（I2=97.21%，P＜0.01），表明纳入的研究间存在高度异质性，采用随机效应模型合并效应量，结果显示：ES=0.02，95%CI=0.00～0.12， 提示TIPS 相关严重并发症发生率约为2%。 见图6。

图5 TIPS 序贯抗肿瘤治疗后肝性脑病发生率森林图

图6 TIPS 术相关严重并发症发生率森林图

2.8 生存率

由于各文献记录患者生存率的时间不一致，主要是术后1 年、2 年、3 年、4 年以及5 年， 故按照术后记录时间进行亚组分析。 在TIPS 联合抗肿瘤措施治 疗 后1 年 的 亚 组 分 析 中，有6 篇 研 究［14-15，22，24，27-28］报道了患者1 年的生存率，meta 分析结果显示：ES=0.70，95%CI=0.48～0.88，提示1 年生存率约为70%；在 治 疗 后2 年 的 亚 组 分 析 中，有3 篇 研 究［15，24，27］报道了患者2 年的生存率，meta 分析结果显示：ES=0.53，95%CI=0.15 ～0.90， 提 示2 年 生 存 率 约 为53%；在治疗后3 年的亚组分析中，有3 篇研究［15，24，27］报道了患者3 年的生存率，meta 分析结果显示：ES=0.31，95%CI=0.00 ～0.85， 提 示3 年 生 存 率 约 为31%；在治疗后4 年的亚组分析中，有1 篇研究［15］报道了患者4 年的生存率，meta 分析结果显示：ES=0.54，95%CI=0.47 ～0.61， 提 示4 年 生 存 率 约 为54%；在治疗后5 年的亚组分析中，有2 篇研究［14-15］报道了患者5 年的生存率，meta 分析结果显示：ES=0.35，95%CI=0.29 ～0.41， 提 示5 年 生 存 率 约 为35%。 见图7。

图7 TIPS 序贯抗肿瘤治疗后生存率森林图

2.9 病死率

有9 篇研究［14-17，20，22-23，25，27］报道了TIPS 序贯抗 肿瘤治疗后患者的病死率，对纳入的研究进行异质性检验（I2=96.52%，P＜0.01），表明纳入的研究间存在高度异质性，采用随机效应模型合并效应量，结果显示，ES=0.57，95%CI=0.29～0.83，提示治疗后的病死率约为57%。 见图8。

2.10 发表性偏倚

图8 TIPS 序贯抗肿瘤治疗后病死率森林图

由于肝性脑病发生率和TIPS 相关严重并发症发生率等结局指标所纳入的研究数量较多（≥10篇），因此可以有效地通过漏斗图评估发表性偏倚。从肝性脑病发生率和TIPS 相关严重并发症发生率上看，各点散在分布且不对称，提示可能存在一定发表性偏倚， 见图9。 采用Egger 检验来评估TIPS成功率、顽固性腹水缓解率和病死率等结局指标的发表性偏倚。 结果显示，TIPS 成功率（P=0.396）、顽固性腹水缓解率（P=0.771）、病死率（P=0.994）等所纳入的文献较为全面，均无发表性偏倚。

3 讨论

图9 发表性偏倚漏斗图

肝硬化门静脉高压症合并肝细胞癌的治疗难度大，肿瘤直接侵犯门静脉系统、肝纤维化、凝血功能异常导致的门脉血栓均可导致门静脉高压［14］。 门静脉高压影响着患者的预后，合并早期肝癌的患者可行肝移植，但是面临肝源有限、患者经济负担重等不利因素，合并中晚期肝癌的患者则无肝移植适应证。 在以往的观念里认为肝细胞癌是TIPS 的相对禁忌证， 不仅仅是因为TIPS 术可能造成肿瘤转移、破裂，也可能是因为肿瘤导致TIPS 具有较高的失败率［25］。 本研究发现TIPS 的手术成功率是非常高的（约为99%）。 研究报道，药物联合内镜技术治疗静脉曲张出血的失败率为10%～15%，因此对于门静脉高压合并肝细胞癌的患者，TIPS 可能是更好的治疗门静脉高压并发症的方式［29-30］。 在肝硬化门静脉高压合并肝细胞癌及门静脉癌栓的患者中，TIPS 是可行、安全且有效的治疗方式［16-18，24］。 对于肝细胞癌合并门静脉癌栓的患者，往往因门静脉癌栓的形成造成门静脉阻塞， 从而减少肝脏血流灌注，导致肝功能恶化，TIPS 术置入支架既可达到分流降低门静脉压力的目的，也在一定程度上恢复了向肝血流，使得肝脏有效灌注增加，肝功能得以恢复［31］。因门脉的畅通得以改善肝功能储备，可于TIPS 术后针对肝细胞癌及门静脉癌栓行TACE、肝动脉灌注化疗、消融、放射性粒子置入、粒子支架、靶向药物、免疫检查点抑制剂等后续联合治疗，患者更能获益［3，32］。 Qiu 等［24］研究显示，TIPS 治疗肝癌合并门静脉癌栓患者成功率为95.8%， 可明显缓解门脉高压症状，患者病死率低（1.1%）且与TIPS 手术相关的严重并发症发生率低（2.1%），表明TIPS 术可能是治疗门静脉高压合并肝癌及门静脉癌栓的一种安全有效的方法。 目前对于门静脉高压症合并肝细胞癌及门静脉癌栓的相关研究较少，以后需要多中心临床研究来进行生存预后分析，这是当前TIPS 领域需要克服的问题，以扩大更加适合TIPS 手术的候选人群［29］。 此外，与TIPS 相关的多器官衰竭、休克等严重并发症发生率较低（仅为2%）。 在本研究中，TIPS 联合抗肿瘤措施治疗后，患者的肝性脑病发生率约为31%，与Tateyama 等［33］的研究结果相比，肝性脑病的发生率没有增加， 且通过利福昔明、 乳果糖、支链氨基酸、抗生素等治疗后得到缓解。

顽固性腹水是肝硬化门静脉高压常见的并发症之一，与患者预后不良密切相关，终末期肝病的中位总生存期只有6 个月， 合并肝癌时生存期更短［34-36］。本研究发现，TIPS 序贯抗肿瘤治疗的腹水缓解率为84%，增加了患者进一步治疗的机会。 在本次meta 分析中，TIPS 术后患者1 年、2 年、3 年、4 年以及5 年的生存率依次为70%、53%、31%、54%和35%，4 年和5 年的生存率高于3 年的，这可能是因为4 年生存率的结论仅来源于1 篇文献［15］，5 年生存率的结论来源于2 篇文献［14-15］，文献篇数少且纳入的样本量较小，故4 年和5 年生存率的结论需后续的临床研究来论证。

本研究存在一些局限性：①因相关研究数量有限，纳入的文献均是单臂的非随机对照试验；②因数据限制，未能对肝功能分级、门静脉有无癌栓、肿瘤治疗的时机等进行亚组分析。

总之，本研究证实了TIPS 序贯抗肿瘤治疗对肝硬化门静脉高压症合并肝细胞癌患者具有较好的有效性和安全性，为临床治疗提供了参考依据。 但由于研究数量有限，需要大样本、多中心、随机对照研究进一步验证。