阿格列汀治疗T2DM合并冠心病的效果及对心肾功能、胰岛细胞功能的影响

张朝云 王辉 韩洁 许婧 张伟 孙茜

2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是冠心病的独立危险因素，不仅会加速病情进展，增加治疗难度，还会导致病死率显著升高，防治形势较为严峻［1］。临床治疗T2DM 合并冠心病多以常规对症治疗为主，虽然能降低血糖，减轻临床症状，但难以取得较为理想的治疗效果。阿格列汀属于二肽基肽酶4（Dipeptidyl peptidase 4，DPP⁃4）抑制剂类药物，不仅具有降糖作用，还可调血脂、降压、抗炎、抗动脉粥样硬化［2］。本研究综合研究阿格列汀对T2DM 合并冠心病患者各项指标的影响，为临床提供用药参考。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取河北中石油中心医院2019年1月至2021年6月120 例T2DM 合并冠心病患者，按照随机数字表法分组，各60 例。对照组男28 例，女32 例，年龄平均（63.57±4.02）岁，T2DM 病程平均（6.12±1.03）年，冠心病病程平均（2.75±0.58）年。治疗组男27 例，女33 例，年龄平均（64.11±4.25）岁，T2DM病程平均（6.26±1.07）年，冠心病病程平均（2.84±0.61）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经医院伦理委员会审批通过。

纳入标准：①均属于T2DM，符合《中国2 型糖尿病防治指南（2017年版）》相关诊断标准［3］；②均经心电图、超声心动图、冠脉造影等影像学检查证实冠心病，符合《稳定性冠心病诊断与治疗指南》相关诊断标准［4］；③患者及家属均知情，签订知情同意书。排除标准：①合并急性心肌梗死、心衰等严重器质性病变者；②属于1 型糖尿病或其他特殊类型糖尿病者；③伴有T2DM 急性并发症者；④存在明确肝病史者；⑤对本研究相关药物过敏者。

1.2 方法

对照组：T2DM 常规治疗给予二甲双胍片（郑州泰丰制药有限公司，国药准字H20174087，规格：0.25 g），初始剂量为0.25 g/次，早晚餐前服用，根据医嘱调整剂量。冠心病常规治疗给予阿司匹林双嘧达莫片（湖北亨迪药业股份有限公司，国药准字H20045149，规格：阿司匹林75 mg，双嘧达莫25 mg），100 mg/次，1 次/d，口服；阿托伐他汀（北京百奥药业有限责任公司/浙江宏元药业股份有限公司，国药准字H20213826，规格：20 mg），20 mg/次，1 次/d，睡前口服；阿替洛尔（吉林省博大伟业制药有限公司，国药准字H22024762，规格：25 mg），25 mg/次，1 次/d，口服；苯磺酸氨氯地平片（安徽长江药业有限公司，国药准字H20103412，规格：5 mg），初始剂量为5 mg/次，1 次/d，早饭后服用，最大剂量≤10 mg/d。治疗组：在对照组基础上，给予阿格列汀（Takeda Pharmaceutical Company Limited，规格：25 mg），口服，25 mg/次，1 次/d。两组均于持续治疗24 周后评估疗效及观察指标变化情况。

1.3 观察指标

①两组血糖控制合格率、心绞痛发作次数，其中以空腹血糖（Fasting plasma glucose，FPG）<7.0 mmol/L、餐后2小时血糖（2⁃hour postprandial blood glucose，2 hPG）<11.1 mmol/L、糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）<7.0%判定为血糖控制合格［5］。②两组治疗前、治疗24 周后血糖指标（FPG、2 hPG、HbA1c）水平，采用葡萄糖氧化酶法检测FPG、2 hPG 水平，色谱法检测HbA1c 水平，试剂盒购自美国R&D 公司。③两组治疗前、治疗24周后胰岛细胞功能指标［胰岛素抵抗指数（Homeo⁃stasis model assessment of insulin resistance，HOMA⁃IR）、β 细胞分泌指数（Homeostasis model assess⁃ment of β，HOMA⁃β）、胰高血糖素（Glucagon，GLC）］水平，HOMA⁃IR=FPG（mmol/L）×空腹胰岛素（mIU/L）/22.5；HOMA⁃β=20×空腹胰岛素（mIU/L）/［FPG（mmol/L）⁃3.5］，采用放射免疫分析法检测GLC 水平，试剂盒购自美国R&D 公司。④两组治疗前、治疗24 周后心功能指标［左室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒张末期内径（Left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、舒张早期最大峰值速度/舒张晚期最大峰值速率（E/A）］、肾功能指标［24 h 尿蛋白定量（24 h urinary protein quantification，24 h UP）、尿蛋白/尿肌酐（Urinary protein/Urinary creatinine，Upro/Ucr）］，其中LVEF、LVEDD、E/A 采用美国GE 公司的Vivid7全数字彩色多普勒超声诊断仪检测，采用免疫抑制比浊法检测24 h UP、Upro、Ucr 水平，计算Upro/Ucr，试剂盒购自美国R&D 公司。⑤两组治疗前、治疗24周后血清C 反应蛋白（C⁃reactive protein，CRP）、基质金属蛋白酶⁃9（Matrix metalloproteinase⁃9，MMP⁃9）水平，采用酶联免疫法检测血清CRP、MMP⁃9 水平，试剂盒购自美国R&D 公司。⑥两组不良反应，包括低血糖、头晕、消化道症状、鼻咽炎等情况。

1.4 统计学分析

采用统计学软件SPSS 22.0 处理数据，符合正态分布的计量资料以（）描述，组内比较，采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料用n（%）表示，χ2检验。P<0.05表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血糖控制合格率、心绞痛发作次数

治疗组血糖控制合格率88%（53/60）高于对照组71.67%（43/60），心绞痛发作次数（2.68±0.38）次低于对照组（4.51±0.62）次，差异有统计学意义（χ2=5.208，P=0.023；t=19.493，P<0.001）。

2.2 两组治疗前后血糖水平

治疗24 周后两组FPG、2 hPG、HbA1c 水平较治疗前下降，治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后血糖水平比较（±s）Table 1 Blood glucose levels were compared between the two groups before and after treatment（±s）

表1 两组治疗前后血糖水平比较（±s）Table 1 Blood glucose levels were compared between the two groups before and after treatment（±s）

注：与治疗前比较，aP<0.05。

时间治疗前治疗后组别治疗组对照组t 值P 值治疗组对照组t 值P 值n 60 60 60 60 FPG（mmol/L）9.85±1.27 9.52±1.43 1.337 0.184 6.03±0.85a 6.81±1.04a 4.498<0.001 2 hPG（mmol/L）14.32±2.35 13.94±2.61 0.838 0.404 9.05±1.22a 10.37±1.51a 5.267<0.001 HbA1c（%）11.30±1.64 11.15±1.48 0.526 0.600 6.79±0.81a 7.56±0.93a 4.836<0.001

2.3 两组治疗前后胰岛细胞功能指标水平

治疗24 周后两组HOMA⁃IR、GLC 水平较治疗前下降，治疗组低于对照组，HOMA⁃β 较治疗前升高，治疗组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后胰岛细胞功能指标水平比较（±s）Table 2 Comparison of islet cell function index levels before and after treatment between the two groups（±s）

表2 两组治疗前后胰岛细胞功能指标水平比较（±s）Table 2 Comparison of islet cell function index levels before and after treatment between the two groups（±s）

注：与治疗前比较，aP<0.05。

时间治疗前治疗后组别治疗组对照组t 值P 值治疗组对照组t 值P 值n 60 60 60 60 HOMA⁃IR 3.05±0.79 2.99±0.83 0.406 0.686 2.10±0.34a 2.57±0.44a 6.547<0.001 HOMA⁃β 15.96±2.67 15.82±2.43 0.300 0.764 38.76±6.49a 31.62±5.11a 6.695<0.001 GLC（ng/L）284.66±48.72 280.13±50.05 0.502 0.616 150.41±30.21a 192.68±37.59a 6.790<0.001

2.4 两组治疗前后心肾功能指标

治疗24 周后两组LVEF、E/A 高于治疗前，治疗组高于对照组，LVEDD、24 h UP、Upro/Ucr 低于治疗前，治疗组低于对照组差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后心肾功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of cardiac and renal function indexes before and after treatment between the two groups（±s）

表3 两组治疗前后心肾功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of cardiac and renal function indexes before and after treatment between the two groups（±s）

注：与治疗前比较，aP<0.05。

时间治疗前治疗后组别治疗组对照组t 值P 值治疗组对照组t 值P 值n 60 60 60 60 LVEF（%）46.22±4.21 46.69±3.76 0.645 0.520 52.17±4.58a 49.97±4.02a 2.796 0.006 LVEDD（mm）56.74±6.24 56.23±5.77 0.465 0.643 46.45±4.10a 50.62±4.38a 5.384<0.001 E/A 0.74±0.06 0.76±0.08 1.549 0.124 0.93±0.09a 0.85±0.07a 5.435<0.001 24 h UP（mg/24 h）23.51±5.64 23.08±4.93 0.445 0.657 14.67±3.77a 18.53±4.09a 5.375<0.001 Upro/Ucr（mg/gCr）190.54±55.63 186.23±51.75 0.439 0.661 110.52±21.48a 134.67±30.22a 5.045<0.001

2.5 两组治疗前后血清CRP、MMP⁃9 水平

治疗24 周后两组血清CRP、MMP⁃9 水平较治疗前下降，治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后血清CRP、MMP⁃9 水平比较（±s）Table 4 Comparison of serum CRP and MMP⁃9 levels before and after treatment between the two groups（±s）

表4 两组治疗前后血清CRP、MMP⁃9 水平比较（±s）Table 4 Comparison of serum CRP and MMP⁃9 levels before and after treatment between the two groups（±s）

注：与治疗前比较，aP<0.05。

组别治疗组对照组t 值P 值n 60 60 CRP（mg/L）治疗前9.67±2.04 9.43±1.75 0.692 0.491治疗后5.12±1.01a 6.24±1.26a 5.372<0.001 MMP⁃9（ng/mL）治疗前98.34±20.04 95.26±18.89 0.866 0.388治疗后62.54±14.27a 80.42±16.06a 6.447<0.001

2.6 两组不良反应发生情况

治疗组发生低血糖2 例，头晕1 例，消化道症状4 例，鼻咽炎2 例，总发生率为15.00%（9/60），对照组发生低血糖1 例，头晕1 例，消化道症状2 例，鼻咽炎1 例，总发生率为8.33%（5/60），两组不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=1.294，P=0.255）。

3 讨论

相关数据统计显示，在糖尿病总病死率中糖尿病心血管系统并发症所致的死亡占70%以上，需给予重视［6］。常规药物治疗T2DM 合并冠心病患者疗效受限明显，需联合其他药物共同治疗，以提高治疗效果，改善预后，降低死亡风险。

本研究结果说明阿格列汀治疗T2DM 合并冠心病能显著提高血糖控制合格率，减少心绞痛发作。分析原因，阿格列汀属于高选择性DPP⁃4 抑制剂，具有较长半衰期，能够延长葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、胰高血糖素样肽⁃1 降解时间，从而调节胰岛素合成和分泌，延缓胰岛细胞凋亡，进而发挥调节糖脂代谢作用［6］。同时，阿格列汀能够抑制动脉粥样硬化、减少动脉粥样硬化斑块作用，可改善心脏血液循环，降低血压，为减少心绞痛发作创造良好基础［7］。目前，临床已表明，胰岛细胞功能紊乱和胰岛素抵抗是T2DM 发生的主要病理基础，两者在T2DM 合并冠心病中的表现尤为突出［8］。本研究数据显示，阿格列汀能够显著增强T2DM 合并冠心病患者的胰岛细胞功能。主要考虑为阿格列汀能够通过下调葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、HbA1c水平，抑制胰岛α 细胞分泌GLC，加快胰岛β 细胞分泌胰岛素，从而达到改善胰岛细胞功能的目的［9］。另刘震等［10］研究将阿格列汀应用于经皮冠状动脉介入治疗糖尿病合并冠心病患者中，结果发现，其能够显著促进心功能指标改善。本研究结果说明阿格列汀治疗T2DM 合并冠心病能明显改善心肾功能，可能与其降糖、降脂、降压、调节外周循环、减轻心脏负荷等多种作用机制有关。

研究指出，由各种因子介导的炎症反应在T2DM 合并冠心病发生发展过程中具有重要作用［11］。CRP 是临床常见炎症标志物，研究证实其是心血管疾病的重要预测因子［12］。MMP⁃9 是MMPs 家族重要组成成员之一，在T2DM 继发动脉粥样硬化中扮演重要角色［13］。本研究显示，治疗组治疗24 周后血清CRP、MMP⁃9 水平明显低于对照组，提示阿格列汀具有抑制炎症反应、抗动脉粥样硬化作用。此外，本研究结果发现，两组低血糖、头晕、消化道症状、鼻咽炎等不良反应发生率无显著差异，可见阿格列汀不会增加药物不良反应，具有良好安全性。

综上可知，阿格列汀治疗T2DM 合并冠心病能显著提高血糖控制合格率，减少心绞痛发作，改善心肾功能、胰岛细胞功能，减轻炎症反应，延缓动脉粥样硬化，且不增加药物不良反应。