妊娠早期孕妇血清碘和铁水平与甲状腺功能及甲状腺自身抗体的关系

从相国,陈欣欣,吴 英,曹梦蝶,李淑湘,陈 蕾,沈 琼

（1.南京医科大学附属苏州医院 苏州市立医院内分泌科，江苏 苏州 215002；2.南京医科大学附属苏州医院 苏州市立医院医学检验科，江苏 苏州 215002）

甲状腺激素是人体的重要激素，对调节机体的生长代谢以及心血管、消化和神经系统的发育至关重要，而甲状腺疾病在妊娠期较为常见。其中甲状腺功能减退是妊娠期最常见的甲状腺功能异常，其可能增加妊娠期糖尿病、自发性流产、早产和胎儿智力减退等不良妊娠结局发生的风险［1-2］，孕期甲状腺功能亢进亦可增加流产、低体质量儿和胎盘早剥等风险［3］。碘缺乏和碘过量已被证实为妊娠期甲状腺功能异常的重要因素［4-5］，由于单次尿碘浓度（urinary iodine concentration，UIC）受影响因素较多且24 h尿碘（urinary iodine excretion，UIE）留取困难目前较少应用［6］，因此我国第2版《妊娠和产后甲状腺疾病诊疗指南》建议用UIC/尿肌酐（urinary creatinine，UCr） 比值评估碘营养［7］，但目前多数研究仍未采用该指标评估孕妇碘营养状态［8-9］。除了碘之外，硒、铁和钙等其他微量元素亦被证实与甲状腺激素有关，最近国内外越来越多的研究［3，10-12］开始关注铁元素与妊娠期甲状腺疾病的关系，但目前的研究主要针对铁缺乏对甲状腺功能的影响，较少关注铁过量与甲状腺疾病的关系。本研究旨在通过检测妊娠早期孕妇不同碘和铁营养状况与妊娠期甲状腺疾病及甲状腺自身抗体的关系，阐明不同碘和铁营养水平对妊娠早期孕妇甲状腺功能及甲状腺自身免疫的影响，为妊娠期间个体化补碘补铁提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2019年1—10月初次来本院门诊产检建卡的单胎妊娠孕妇作为研究对象。入选标准：年龄18～45岁；确诊宫内妊娠且≤12周；长居本市≥2年。排除标准：既往有甲状腺疾病及其他疾病病史（高血压、糖尿病和恶性肿瘤等），近期服用影响甲状腺功能和碘铁代谢药物史。最终404名孕妇入选，研究对象均签署知情同意书。

1.2 资料收集 入选对象均接受问卷调查，问卷内容包括出生日期、孕周、吸烟史、既往甲状腺疾病和其他慢性病病史以及是否服用复合型营养剂等。

1.3 检测甲状腺功能和血清甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、碘及铁水平 所有研究对象于上午7：00～9：00时留取空腹静脉血液和尿液标本。实验室检测：采用全自动化学发光免疫分析仪（Abbott Architect I2000）通过化学发光法检测血清游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、 促 甲 状 腺 激 素 （thyroid stimulating hormone，TSH）、TPOAb和血清铁蛋白（serum ferritin，SF）水平；采用希森美康Sysmex XE-5000全自动血液分析仪通过免疫比浊法检测血红蛋白（haemoglobin，Hb）水平；采用微量元素检测仪（SR-I-100碘专用型仪器）以微电位溶出法间测定UIC，采用日立H7600全自动生化分析仪通过肌酐测定试剂盒（肌酐酶，HMMPS法）检测UCr水平，同时计算UIC/UCr比值。

1.4 诊断标准 根据我国2019年颁布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》中妊娠早期特异的参考值作为本研究血清甲状腺功能指标参考值［7］：孕1～12周，TSH 0.07～3.38 mIU·L－1，FT4 11.3～17.8 pmol·L－1；亚临床甲状腺功能减退 （甲减），3.38 mIU·L－1＜TSH≤10.00 mIU·L－1且FT4水平仍在正常参考范围内；亚临床甲状腺功能亢进（甲亢）：TSH低于参考值下限且FT4水平仍在正常参考范围内；根据本院试剂盒标准，TPOAb＞12 mIU·L－1为TPOAb阳性。依据2007年世界卫生组织制订的标准评价孕妇的碘营养状态［13］：碘缺 乏，UIC/UCr＜150 μg·g－1；碘充足，150 μg·g－1≤UIC/UCr＜250 μg·g－1； 碘 超 足， 250 μg·g－1≤UIC/UCr＜500 μg·g－1； 碘 过 量， UIC/UCr≥500 μg·g－1。依据 《妊娠期铁缺乏和缺铁性贫血诊治指南》［14］：铁缺乏，SF＜20 μg·L－1；缺铁性贫血，SF＜20 μg·L－1， 同 时 Hb＜110 g·L－1； 铁 充 足，20 μg·L－1≤SF≤150 μg·L－1； 铁 过 量， SF＞150 μg·L－1。

1.5 统计学分析 采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析。采用Kolmogorov-Smirnov法对连续变量进行正态性检验，其中研究对象年龄分布和血清Hb水平符合正态分布，以±s表示，多组间样本均数比较采用单因素方差分析；血清TSH、FT4和SF水平及UIC/UCr比值均为非正态分布，以中位数（四分位数）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。亚临床甲减和亚临床甲亢患病率及TPOAb阳性率以百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验。UIC/UCr比值和SF水平与TSH和FT4水平的相关性分析采用Pearson相关分析或Spearman相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料 本研究共纳入研究对象404名，年龄（29.14±3.84）岁，孕周（11.75±0.43）周，体质量指数 （body mass index，BMI）（21.46±3.44） kg·m－2，Hb（129.13±8.98） g·L－1。其中TSH水平中位数（四分位数）为1.15 mIU·L－1（0.62 mIU·L－1，1.63 mIU·L－1），FT4水平中位数（四分位数）为12.96 pmol·L－1（12.06 pmol·L－1，13.96 pmol·L－1），UIC/UCr比值和SF水平中位数（四 分位数） 分别为 158.66 μg·g－1（106.93 μg·L－1，239.41 μg·g－1） 和 60.93 μg·L－1（33.86 μg·L－1，89.61 μg·L－1）。

2.2 不同碘和铁营养水平妊娠早期孕妇的甲状腺功能404名孕妇不同碘营养状态下的临床特征和检验结果见表1。其中碘缺乏占44.8%（181/404），碘充足占33.4%（135/404），碘超足量/碘过量占21.8%（88/404）。3组孕妇BMI、年龄和孕周比较差异无统计学意义（P＞0.05）。碘缺乏组和碘超足量/碘过量组孕妇血清TSH水平高于碘充足组（P＜0.05），3组孕妇血清FT4水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 不同碘营养水平孕妇的一般情况和甲状腺功能Tab.1 General information and thyroid function in pregnant women with different iodine levels

404名孕妇不同铁营养状态下的临床特征及检验结果见表2。其中铁缺乏占10.6%（43/404），缺铁性贫血占1.2%（5/404），铁充足占81.9%（331/404），铁过量占7.4%（30/404）。3组孕妇BMI、年龄和孕周比较差异无统计学意义（P＞0.05）。铁缺乏组孕妇血清TSH水平高于铁充足组和铁过量组（P＜0.05），铁缺乏组孕妇血清FT4水平低于铁过量组（P＜0.05）。见表2。

表2 不同铁营养水平孕妇的一般情况和甲状腺功能Tab.2 General information and thyroid function in pregnant women with different iron levels

2.3 妊娠早期孕妇碘和铁营养水平与甲状腺疾病的关系 依据碘营养水平分类评价时，碘缺乏组和碘超足量/碘过量组孕妇的亚临床甲减患病率和TPOAb阳性率高于碘充足组（P＜0.05），各组亚临床甲亢患病率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。依据铁营养水平分类评价时，铁缺乏组孕妇亚临床甲减患病率和TPOAb阳性率高于铁充足组和铁过量组（P＜0.05），铁过量组孕妇亚临床甲亢患病率高于铁缺乏组和铁充足组（P＜0.05）。见表3和4。

表3 不同碘营养水平孕妇亚临床甲减和亚临床甲亢患病率及TPOAb阳性率Tab. 3 Prevalence of subclinical hypothyroidism and subclinical hyperthyroidism and TPOAb positive rates in pregnant women with different iodine levels[n（η/%）］

表4 不同铁营养水平孕妇亚临床甲减和亚临床甲亢患病率及TPOAb阳性率Tab. 4 Prevalence of subclinical hypothyroidism and subclinical hyperthyroidism and TPOAb positive rates in pregnant women with different iron levels [n（η/%）］

2.4 妊娠早期孕妇UIC/UCr比值和血清SF水平与甲状腺激素水平的相关性 孕妇UIC/UCr比值与血清TSH和FT4水平无相关性（P=0.298，P=0.143），而SF水平与TSH水平呈负相关关系（r=－0.148，P＜0.05），SF水平与FT4水平呈正相关关系（r=0.150，P＜0.05）。

3 讨 论

碘和铁是合成甲状腺激素的重要原料，其与妊娠期甲状腺疾病的关系越来越受到关注。本研究探讨了妊娠早期孕妇碘和铁营养水平与甲状腺功能及TPOAb之间的关系。妊娠期恶心、呕吐和食欲不振等可导致碘丢失增加和摄入减少，加之胎儿碘需求增加等多种因素致孕期的碘需求量高于孕前［15］。孕期碘营养不足可导致甲状腺激素合成障碍，不仅会影响母体本身，而且会影响后代的生长发育，进而导致母体及胎儿甲状腺肿、早产、流产、畸形、胎儿宫内窘迫和新生儿死亡率增加等风险［16］。另外碘过量对母体及胎儿也有不利影响，可导致孕妇及新生儿的甲状腺功能异常，影响后代神经发育［17］，因此评估妊娠期间碘营养水平尤为重要。既往推荐检测单次UIC评估碘营养状态，但单次UIC会受到尿量和饮食等影响，并不能真实反应孕妇的UIC；检测UIE具有较高的可靠性，但在临床上留取样本较为繁琐，患者依从性不高。在肾小球滤过率相对稳定时UIC/UCr比值相对恒定，目前指南以其作为评估UIC的首选推荐。

本研究采用UIC/UCr比值能客观地反映碘营养状态，404名孕妇的UIC/UCr中位数为156.96 μg·g－1， 属 碘 充 足 水 平， 碘 缺 乏 率 为44.8%，与此同时碘超足量/碘过量的比率为18.1%/3.7%；碘缺乏组和碘超足量/碘过量组孕妇的血清TSH水平高于碘充足组（P＜0.05），同时亚临床甲减患病率亦比碘充足组高，因此警惕碘不足的同时应避免碘摄入过量。

除了碘元素以外，铁元素等其他多种微量元素同样与甲状腺功能有密切关联，妊娠期由于铁元素的需求量增加，与此同时妊娠早期孕吐和偏食等导致铁摄入吸收障碍［18］，最终导致妊娠期铁缺乏。铁缺乏可通过干扰下丘脑-垂体-甲状腺轴减弱TSH的生理作用，而且甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）是一种含铁酶，铁缺乏可影响其活性进而影响甲状腺激素的合成［19］。研究［12，20］显示：铁缺乏的孕妇TPOAb阳性率更高。铁在体内主要以铁蛋白形式存在，SF水平可以评估铁营养状态。本研究中，404名孕妇血清中SF水平中位数为 60.93 μg·L－1，铁缺乏率 10.6%，其中缺铁性贫血率1.2%（5/404），铁过量率7.4%。本研究结果显示：与铁缺乏组比较，铁充足和铁过量组孕妇TSH更低，并且SF水平与TSH水平呈负相关关系、SF水平与FT4水平呈正相关关系，与既往研究观点相一致［20-21］。但既往研究多探讨铁缺乏与甲状腺功能及甲状腺自身抗体的关系，对于铁过量与甲状腺功能之间的关系研究较少。本研究中铁缺乏组孕妇的亚临床甲减患病率高于其他2组；同时铁过量组孕妇亚临床甲亢的患病率更高。妊娠期亚临床甲亢会增加妊高症、先兆子痫、生长停滞和胎儿畸形的风险，并且近期发现铁过量可能导致妊娠期糖尿病发病风险的增高［22-23］。

妊娠期间除了甲状腺功能异常可导致不良妊娠结局外，TPOAb阳性亦会导致早产、流产和胎儿低体质量等不良结局［24-25］，本研究中碘过量组孕妇TPOAb阳性率高于碘缺乏组和碘超足量/碘过量组，与既往研究［26］结果一致，但有研究［27］显示：高碘可能为TPOAb的保护性因素，结果差异考虑与地区碘营养状态、样本量大小和遗传环境因素等有关。本研究中铁缺乏组孕妇TPOAb阳性率高于其他2组，与既往研究结果一致［12］，同时本研究结果未显示铁过量与TPOAb阳性率增加有关。本研究亦存在以下不足：目前指南中推荐对甲状腺自身免疫的评估应同时检测TPOAb和甲状腺球蛋白抗体，本研究仅检测了TPOAb，不能完全反映妊娠早期孕妇甲状腺自身免疫情况；本研究入组人群为妊娠早期孕妇，缺乏妊娠中晚期孕妇的研究数据，并且未随访妊娠结局。

综上所述，本研究重点评估了妊娠早期孕妇碘和铁营养状态及其与甲状腺功能和甲状腺自身免疫的关系，结果表明：碘及铁缺乏和碘过量可增加孕妇亚临床甲减的发生风险，而铁过量可增加妊娠期亚临床甲亢的发生风险，孕妇碘和铁营养状态值得关注。本文作者建议妊娠早期孕妇应及时评估碘和铁营养状况，进行个体化补碘和补铁。