3-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮的合成研究*

于 雪，徐小娜，柯 苗

（咸阳职业技术学院 医药化工学院，陕西 咸阳 712000）

吲哚是一类非常重要的含氮杂环化合物，吲哚衍生物广泛的存在于天然产物（如马钱子碱、麦角碱、长春碱和长春新碱等）[1-4]及上市药物分子中（如镇定剂利血平、治疗偏头痛的普坦类药物等）[5-7]。因此，研究吲哚衍生物的合成方法具有重要意义。作为吲哚衍生物中具有代表性的一类，苯并吲哚衍生物的合成及应用也得到了广泛的关注[8-11]。但关于苯并[f]吲哚-4,9-二酮衍生物的文献报道较少，其中，2013年，Sun等[12]报道用铜（II）催化萘醌与β-烯胺酮反应，合成了苯并[f]吲哚-4,9-二酮，反应过程中铜（II）盐作为Lewis酸和氧化催化剂。2020年，Christodoulou等[13]报道以含有1,4-萘醌基团的4,4-二取代的4H-异恶唑-5-酮在铑催化剂存在下经过脱羧开环/闭环反应转化成苯并[f]吲哚-4,9-二酮。目前，苯并[f]吲哚-4,9-二酮衍生物的种类还是比较少，因此，继续研发该类化合物的合成方法仍具有重要的研究价值。

为了研发一种3-芳基-2,3-二氢-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮衍生物的合成方法，进而研究该类化合物的生物活性，本研究报道了3-芳基-2,3-二氢-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮（1）的合成。以2-羟基萘-1,4-二酮（2）和硝基苯乙烯衍生物（3）为原料，经过Michael加成、硝基还原并关环，两步反应合成目标化合物（1），合成路线见图1。

图1 3-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮（1a）的合成路线Fig.1 Synthetic route for 3-phenyl-2,3-dihydro-1H-benzo[f]indole-4,9-dione（1a）

1 实验部分

1.1 原料与仪器

2-羟基萘-1,4-二酮（纯度99%）、（E）-硝基苯乙烯（纯度98%）（3a）、1-（3-甲氧苯基）-2-硝基乙烯（纯度98%）（3b）、10%Pd/C（湿基），阿拉丁生物科技有限公司；柱层析硅胶（300~400目，青岛海洋化工厂）；其他所有试剂均为市售分析纯。

AV400型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS为内标，德国Bruker公司）；Ultima Global Spectrometer型质谱仪（ESI源，美国Waters公司）；RE-52AA型旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）；SHB-Ш型循环水式多用真空泵（郑州长城工贸有限公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 中间体（4）的合成 2-羟基萘-1,4-二酮（2）（5mmol）和β-硝基烯3（5.5mmol）溶于二氯甲烷（10mL），搅拌均匀后滴加三乙胺（5mmol），然后室温反应1h，TLC检测反应结束后，浓缩反应液，硅胶柱层析分离（洗脱剂：V石油醚∶V乙酸乙酯=5∶1）。

2-羟基-3-（2-硝基-1-苯基乙基）萘-1,4-二酮（4a）：黄色固体，收率98.6%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ：8.11（d,J=7.6Hz,1H）,8.06（d,J=7.5Hz,1H）,7.76（t,J=7.5Hz,1H）,7.68（t,J=7.3Hz,1H）,7.47（d,J=7.5Hz,2H）,7.32（t,J=7.4Hz,2H）,7.28~7.24（m,1H）,5.48（dd,J=13.3,9.1Hz,1H）,5.34~5.28（m,1H）,5.15（dd,J=13.3,6.8Hz,1H）。13C NMR（100MHz,CDCl3）δ：183.73,181.17,153.26,137.55,135.47,133.33,132.64,129.01,128.30,127.87,127.24,126.37,120.83,76.38,39.68。ESI-MS[M+1]+m/z 324.12。

2-羟基-3-[1-（3-甲氧基苯基）-2-硝基乙基]萘-1,4-二酮（4b）:黄色固体，收率92.1%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ：8.11（d,J=7.6Hz,1H）,8.06（d,J=7.6Hz,1H）,7.79~7.74（m,1H）,7.68（t,J=7.1Hz,1H）,7.23（t,J=8.0Hz,1H）,7.04（dd,J=11.7,4.9Hz,2H）,6.79（dd,J=8.2,2.1Hz,1H）,5.47（dd,J=13.4,9.0Hz,1H）,5.32~5.25（m,1H）,5.14（dd,J=13.4,6.8Hz,1H）,3.78（s,3H）。13C NMR（100MHz,CDCl3）δ：183.69,181.16,159.91,153.29,138.99,135.45,133.32,132.64,129.99,129.02,127.25,126.36,120.71,120.54,114.38,112.94,76.32,55.26,39.63。ESI-MS[M+1]+m/z 354.13。

1.2.2 目标化合物（1）的合成 N2保护下，将中间体4（0.5mmol）溶于甲醇（8mL），搅拌均匀后加入10%的Pd/C（20mg），然后用H2置换体系中的N23次，随后在H2氛围下反应8h，TLC检测反应结束后，减压抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化（洗脱剂：V石油醚∶V乙酸乙酯=5∶1）。

3-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮（1a）：紫色固体，收率43.3%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ：8.00（d,J=1.1Hz,1H）,7.98（d,J=1.1Hz,1H）,7.65（td,J=7.6,1.1Hz,1H）,7.56（td,J=7.5,1.1Hz,1H）,7.37~7.27（m,4H）,7.25~7.18（m,1H）,5.24（brs,1H）,4.69（dd,J=11.8,5.9Hz,1H）,4.24~4.15（m,1H）,3.80~3.72（m,1H）。13C NMR（100MHz,CDCl3）δ：180.33,179.59,153.20,142.97,134.63,134.53,131.65,131.58,128.81,127.25,127.08,126.02,125.62,121.22,55.35,46.31。ESI-MS[M+1]+m/z 276.13。

3-（3-甲氧基苯基）-2,3-二氢-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮（1b）：淡红色固体，收率为47.1%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ：8.01（d,J=1.1Hz,1H）,7.98（d,J=1.1Hz,1H）,7.66（td,J=7.6,1.1Hz,1H）,7.56（td,J=7.5,1.1Hz,1H）,7.33~7.27（m,1H）,7.24~7.16（m,3H）,7.11~7.05（m,1H）,5.21（brs,1H）,4.67~4.61（m,1H）,4.27~4.19（m,1H）,3.81（s,3H）,3.84~3.75（m,1H）。13C NMR（100MHz,CDCl3）δ：181.72,178.44,156.29,147.54,138.65,134.76,131.43,131.02,128.85,127.56,127.11,126.32,123.65,119.42,77.19,56.89,47.50。ESI-MS[M+1]+m/z 306.16。

2 结果与讨论

2.1 中间体（4a）的合成

在三乙胺碱性条件下，2-羟基萘-1,4-二酮（2）和（E）-硝基苯乙烯（3a）发生Michael加成反应制备中间体2-羟基-3-（2-硝基-1-苯基乙基）萘-1,4-二酮（4a），反应中溶剂、物料比、反应时间对产物收率具有重要影响，考察结果见表1。

表1 反应条件对中间体4a收率的影响Tab.1 Effect of reaction conditions on the yield of compound 4a

首先，固定物料比n3a∶n2=1.0∶1、反应时间2h，在该条件下考察反应溶剂对中间体4a收率的影响。

2.1.1 溶剂的选择 由表1（Entry 1,2,3,4）发现，反应在4种溶剂中均可以进行，而在二氯甲烷中反应，中间体4a收率最高，达到92.5%（Entry 4），因此，确定适宜的反应溶剂为二氯甲烷。

2.1.2 物料比的确定 在二氯甲烷溶剂中，固定反应时间为2h，考察物料比的影响。由表1（Entry 4,5,6）发现，考虑到后处理难易程度，选择化合物3a过量（硝基烯3a与产物极性差异大，化合物2与产物极性接近，反应结束后柱层析纯化，过量的3a容易除去），发现增加3a的用量，当物料比n3a∶n2=1.1∶1时，产物收率明显增加到98.6%（Entry 5），而继续增加3a用量为n3a∶n2=1.2∶1时，产物收率没有明显变化，因此，选择适宜的物料比为n3a∶n2=1.1∶1。

2.1.3 反应时间的确定 在确定好溶剂和物料比后，考察反应时间（Entry 6,7,8,9），发现缩短反应时间为1h，中间体4a收率明显降低为83.9%，而增加反应时间为3和4h，中间体4a收率没有明显增加，因此，确定适宜的反应时间为2h。

最终确定该Michael加成反应的最佳反应条件为：反应溶剂为二氯甲烷；物料比为n3a∶n2=1.1∶1；反应时间为2h。

2.2 产物（1a）的合成

中间体2-羟基-3-（2-硝基-1-苯基乙基）萘-1,4-二酮（4a）在Pd/C加氢条件下经历两步反应过程，首先是硝基被还原为伯胺，由于萘醌结构上的2-位羟基可以发生酮与烯醇的互变，然后伯胺作为亲核试剂进攻羰基碳，随后经历脱水过程，得到目标产物3-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮（1a）。该还原反应过程中使用Pd/C，具有一定的危险性，所以首先需要注意加料顺序，加入反应物和溶剂后再加入Pd/C，此过程需要在N2保护下进行。加完Pd/C后，撤去N2，然后用H2置换3次，目的是除去体系中的N2和溶剂中溶解的少量空气，从而增加还原反应的效率。

在该还原反应过程中，反应时间是影响产物（1a）收率的主要因素，对反应时间的考察结果见表2。

表2 反应时间对产物（1a）收率的影响Tab.2 Effect of reaction time on the yield of product（1a）

由表2可知，当反应时间为5h，产物（1a）收率只有21.6%（Entry 1），增加反应时间，产物收率明显提高，当反应时间为8h时，收率提高至43.3%（Entry 3），继续延长反应时间，收率没有明显变化（Entry 4,5）。因此，确定最佳反应时间为8h。

2.3 中间体（4a）及产物（1a）结构表征分析

对中间体（4a）的1H NMR进行分析（图2）：δ 8.11处双重峰、δ8.06处双重峰、δ7.76处三重峰、δ 7.68处三重峰、δ7.47处双重峰、δ7.32处三重峰,δ 7.28~7.24处三重峰，峰面积积分合计为9H，归属为芳香氢；δ5.48处，dd峰，偶合常数分别为J=13.3Hz、9.1Hz，积分为1H，归属为硝基相连接的亚甲基氢；δ 5.34~5.28，多重峰，积分为1H，归属为苯环连接的次甲基氢；δ5.15处，dd峰，偶合常数分别为J=13.3Hz、6.8Hz积分为1H，归属为硝基相连接的亚甲基氢。对中间体（4a）的13C NMR进行分析（图3）：δ183.73和181.17为萘醌结构上的两个羰基碳信号；δ153.26,137.55,135.47,133.33,132.64,129.01,128.30,127.87,127.24,126.37,120.83，均为萘醌和苯环碳信号；δ 76.38为与硝基相连接的亚甲基碳信号；δ39.68为与苯环相连接的次甲基碳信号。再结合质谱数据进一步证明结构的正确性。

图2 中间体（4a）的核磁共振氢谱Fig.2 1H NMR of compound（4a）

图3 中间体（4a）的核磁共振碳谱Fig.3 13C NMR of compound（4a）

对产物（1a）的1H NMR进行分析（图4）：δ8.00处d峰、δ7.98处d峰、δ7.65处td峰、δ7.56处td峰、δ7.37~7.27处多重峰、δ7.25~7.18处多重峰，峰面积积分合计为9H，归属为芳香氢；δ5.24处宽峰，积分1H，归属为吡咯NH；δ4.69处的dd峰，偶合常数分别为J=11.8,5.9Hz，积分为1H，归属为吡咯亚甲基氢；δ4.24~4.15处多重峰，积分为1H，归属为与苯环相连接的次甲基氢；δ3.80~3.72处多重峰，积分为1H，归属为吡咯亚甲基氢。对产物（1a）的13C NMR进行分析（图5）：δ180.33和179.59为萘醌结构上的两个羰基碳信号；δ153.20,142.97,134.63,134.53,131.65,131.58,128.81,127.25,127.08,126.02,125.62,121.22，均为萘醌和苯环碳信号；δ55.35为吡咯亚甲基碳信号；δ46.31为与苯环相连接的次甲基碳信号。

图4 产物（1a）的核磁共振氢谱Fig.4 1H NMR of target compound（1a）

图5 产物（1a）的核磁共振碳谱Fig.5 13C NMR of target compound（1a）

2.4 反应底物拓展

对于反应底物拓展研究发现，在最佳反应条件下，2-羟基萘-1,4-二酮（2）和1-（3-甲氧苯基）-2-硝基乙烯（3b）发生Michael加成反应得到2-羟基-3-[1-（3-甲氧基苯基）-2-硝基乙基]萘-1,4-二酮（4b），收率为92.1%。中间体（4b）再经过Pd/C加氢反应，得到3-（3-甲氧基苯基）-2,3-二氢-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮（1b），收率为47.1%。

3 结论

在三乙胺碱性条件下，2-羟基萘-1,4-二酮（2）和（E）-硝基苯乙烯（3a）发生Michael加成反应制备中间体2-羟基-3-（2-硝基-1-苯基乙基）萘-1,4-二酮（4a），再经过Pd/C加氢反应，得到目标化合物3-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮（1a），并分别对两步反应条件进行了考察，确定该Michael加成反应的适宜条件为：溶剂为二氯甲烷，物料比为n3a∶n2=1.1∶1，反应时间为2h，还原反应时间为8h。对该反应工艺的底物拓展发现，1-（3-甲氧苯基）-2-硝基乙烯（3b）同样适用于该反应条件，可以得到较高收率的产物。该合成方法为3-芳基-2,3-二氢-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮的合成提供了可行的方法，并为苯并[f]吲哚母核活性化合物的开发提供大量结构新颖的化合物分子，具有较高的应用价值。