既往乙型肝炎病毒感染对自身免疫性肝炎治疗应答及预后的影响

苏雨 孙小怡 王倩怡 赵新颜 贾继东

自身免疫性肝炎(AIH)是一种病因不明的肝脏慢性炎性疾病，常见于中年女性患者[1]，典型的实验室特点为丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(Aspartic aminotransferase, AST)、免疫球蛋白(IgG)升高和自身抗体阳性[2]。肝穿刺组织活检可见界面炎、汇管区淋巴-浆细胞浸润及玫瑰花结[3]。肝穿刺病理活检对于AIH的明确诊断至关重要，主要依据简化评分系统和描述性诊断积分系统对AIH患者进行评估[4-5]。所有活动性AIH患者均推荐接受标准的免疫抑制治疗，以获得并维持肝脏组织学缓解，避免疾病进展，影响远期生存[6]。据报道，接受免疫抑制治疗的患者10年和20年累积生存率分别为91%和70%[7-8]。

已有研究表明，基线时出现肝硬化、胆汁淤积、铁蛋白升高和维生素D缺乏是阻碍AIH患者实现完全生化应答的因素[9-11]。中国是HBV感染的高发区域。据报道，在中国加权后的HBV核心抗体(Anti-Hepatitis B Core Antigen, 抗-HBc)阳性率为34.1%[12]，总人群中约1/3为既往HBV感染的患者。在我们的临床实践中，发现部分AIH患者合并既往HBV感染，在免疫抑制治疗过程中，既往HBV感染是对AIH患者的生化应答及预后的影响仍待验证。因此，本研究通过回顾性队列研究探索既往HBV感染对AIH治疗应答及预后的影响。

资料与方法

一、研究对象及入排标准

研究对象为2002年1月至2020年12月在首都医科大学附属北京友谊医院确诊的AIH患者。纳入标准：①年龄≥18岁；②AIH简化表评分≥6分和/或AIH描述性诊断评分系统≥10分[4-5]；③接受糖皮质激素和(或)免疫抑制剂治疗；④完善HBV五项检查。排除标准：①合并嗜肝病毒性肝炎(如甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎)和非嗜肝病毒性肝炎(如巨细胞病毒、EB病毒感染等)；②合并药物性肝损伤、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、酒精性肝病、遗传代谢性肝病等；③有骨髓或者肝移植病史；④基线和随访资料缺失严重。

二、资料收集

(一)基线资料收集 通过检索首都医科大学附属北京友谊医院病历系统，收集患者的基线资料，包括：①性别、年龄、既往史、家族史和用药史等；②血清学指标(血常规、肝脏生化、凝血功能、免疫球蛋白和补体、自身抗体和HBV五项)；③影像学检查结果(肝脏硬度、腹部超声、CT和MRI)、胃肠镜检查和肝脏病理资料，以及④治疗方案。

既往HBV感染定义为：乙型肝炎核心抗体阳性(抗-HBc>1 S/CO)且乙型肝炎表面抗原阴性(HBsAg<0.05 mIU/mL)[13]。

(二)随访 通过检索首都医科大学附属北京友谊医院病历系统，对患者的实验室检查和临床结局等进行随访。完全生化应答定义为：ALT≤40 U/L、AST≤40 U/L及IgG≤1600 mg/dL[14]。肝脏相关终点事件包括：肝癌、肝移植和肝脏相关死亡。

三、数据统计及分析

所有数据资料均使用SPSS 25.0进行统计分析。计量资料用中位数(四分位数间距)表示。计数资料用例数(百分比)表示。连续变量比较用独立样本t检验或Mann-WhitneyU检验，计数资料的比较用χ2检验；线性回归模型或采用logistic回归模型和COX回归模型进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、既往HBV感染和无既往HBV感染患者基线特点比较

2002年1月—2020年12月期间诊断为AIH患者共207例，根据纳入和排除标准，共纳入114例AIH患者(图1)

NAFLD：非酒精性脂肪性肝病；ALD：酒精性脂肪性肝病；DILI：药物性肝损伤

114例患者中，101例(88.6%)为女性患者，年龄56.0(51.0, 62.0)岁。40例患者抗-HBc阳性(既往HBV感染组)，其中36例(90.0%)为女性患者，年龄58.0(54.0, 64.5)岁；74例患者抗-HBc阴性(无既往HBV感染组)，其中65例(87.8%)为女性患者，年龄57.0(43.0, 62.5)岁。两组患者的性别比例及年龄差异均无统计学意义(P=0.729,P=0.222)。

既往HBV感染患者的ALT、AST显著低于无既往HBV感染患者(中位数：99.5 vs. 178.0,P=0.046; 137.2 vs. 161.0,P=0.049)，其余生化指标差异无统计学意义。血清学方面：既往HBV感染组患者的IgG、抗核抗体阳性率较无既往HBV感染患者更高，抗平滑肌抗体阳性率较无既往HBV感染组更低，两组间差异无统计学意义。但既往HBV感染组患者抗中性粒细胞胞浆抗体阳性率显著高于无既往HBV感染组患者(35.7% vs. 4.8%,P=0.028)。与无既往HBV感染的患者相比，既往HBV感染组患者肝硬化的比例差异无统计学意义(P=0.688，见表1)。

表1 有无既往HBV感染的AIH患者临床特点比较

在114例患者中，共82例患者行肝脏穿刺活检，其中既往HBV感染组28人，无既往HBV感染组54人。两组患者在汇管区炎症和界面炎方面表现类似(中位数：2.0 vs. 2.0,P=0.241; 2.0 vs. 2.0,P=0.675)。既往HBV感染组患者的点灶状坏死及纤维化较无既往HBV感染患者严重(中位数：3.0 vs. 2.0; 4.0 vs. 3.0)，HAI评分高(中位数：16.0 vs. 15.0)，融合坏死相对较轻(中位数：4.0 vs. 5.0)。两组患者的病理表现差异无统计学(表2)。

表2 有无既往HBV感染的AIH患者病理特点比较(Ishak分期分级系统)[15]

二、既往HBV感染对AIH生化应答的影响

与无既往HBV感染的患者相比，既往HBV感染组患者在治疗后的3、6、12和24个月时生化应答率更低，整体生化应答时间更长，但两组差异无统计学意义(表3)。

表3 有无既往HBV感染的AIH患者生化应答率的比较

经二元logistic回归分析发现，既往HBV感染不会影响AIH患者的生化应答(OR=1.06, 95%CI: 0.03～1.21,P=0.106)。而球蛋白(OR=1.06, 95%CI: 1.01-1.11,P=0.03)及3个月IgG复常(OR=3.75, 95%CI: 1.22～11.49,P=0.021)是免疫抑制治疗12个月时实现生化应答的独立预测因素(见表4)。

表4 有无既往HBV感染的AIH患者治疗12个月生化应答的logistic回归分析

三、既往HBV感染对AIH预后的影响

共10例患者出现终点事件，既往HBV感染组患者5例(原发性肝癌：1；死亡：3；肝移植：1)，无既往HBV感染组患者5例(原发性肝癌：1；肝移植：2；死亡：2)。两组在终点事件发生率方面差异无统计学意义(12.5% vs. 8.1%,P=0.670)。

经COX生存分析发现，既往HBV感染与AIH患者预后无关(HR=1.68, 95%CI: 0.42-6.75,P=0.463)。肝脏硬度(HR=1.06, 95%CI: 1.00-1.12,P=0.045)及失代偿期肝硬化(HR=7.54, 95%CI: 1.27-44.72,P=0.026)是AIH患者预后不佳的独立危险因素(表5、图2)。

表5 有无既往HBV感染的AIH患者COX生存分析

A 既往HBV感染与AIH患者预后的K-M生存曲线：两组患者的生存率无统计学差异。B 失代偿期肝硬化与AIH患者预后的K-M生存曲线：失代偿期肝硬化的AIH患者生存率明显降低

讨 论

在我们的队列中，共40例(35.1%)既往HBV感染患者，与全国流行病学调查结果大体一致(抗-HBc的加权患病率为34.1%)[16-17]。通过比较两组患者的生化应答率和二元logistic回归分析，发现既往HBV感染并未影响AIH患者的生化应答。

免疫抑制治疗3个月时的IgG复常是治疗1年时完全生化应答的独立预测因素。Ma等[18]在一项705例患者的队列研究中发现，实现生化应答的患者在治疗3个月时的IgG水平更低，对免疫抑制治疗的早期应答是完全生化应答的可靠预测因素。Pape等[19]在一项回顾性队列研究中发现，AIH患者在治疗8周后的AST复常与治疗1年后的转氨酶复常相关。这与我们的研究结论类似。因此，当AIH患者在随访早期出现应答不佳时应考虑及时调整治疗方案，以尽早实现生化应答。

本研究共10例患者出现终点事件，既往HBV感染患者的终点事件发生率更高，但差异无统计学意义(12.5% vs. 8.1%,P=0.670)。经COX生存分析证实，既往HBV感染不会影响AIH患者的预后。Chen等[20]在一项原发性胆汁性胆管炎的队列研究中发现，既往HBV感染不会影响原发性胆汁性胆管炎患者的预后。因此这也提醒临床医师，既往HBV感染不应该是阻碍AIH患者接受免疫抑制治疗的因素，对于既往HBV感染的AIH患者也应及时启动免疫抑制治疗，以获得与AIH患者相似的生化应答及预后。

既往HBV感染的AIH患者在应用免疫抑制剂后，可能造成HBV再激活(HBV reactivation，HBVr)[21]。但根据APASL发布的关于免疫抑制治疗相关乙型肝炎再激活的临床实践指南[22]，既往HBV感染的AIH患者为HBVr的低危患者。此外，从临床指标及数据分析方面表明，有/无既往HBV感染的AIH患者生化应答率和预后差异无统计学意义。既往HBV感染不会影响AIH患者的生化应答和预后。

本研究共纳入114例接受免疫抑制治疗且随访[4]资料相对齐全的AIH患者，是一项随访时间较长的队列研究。目前尚未有研究报道既往HBV感染与AIH患者治疗应答及预后的相关性。本研究为单中心回顾性研究，因基线及随访资料不全而排除的患者占22.5%，发生终点事件的患者数少 [10例(8.8%)]，在探究终点事件的危险/保护因素方面，有一定的局限性。这也反映了开展多中心前瞻性研究的必要性。