脑心通胶囊联合常规西药治疗冠心病PCI术后病人抗栓疗效及安全性的Meta分析

刘思娜，尚菊菊，仇盛蕾，刘鑫毅，杨悦文，王 滋

近年来，经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的应用明显降低了心血管急症的死亡率[1]，但PCI术后仍存在一些并发症，影响了病人的预后，如支架内血栓形成、围术期急性心肌梗死等[2]。尽管术后规范使用抗血小板、抗凝等药物进行抗栓治疗，但PCI术后的血栓事件仍时有发生，阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗及出血等不良反应也屡见不鲜[3]。脑心通胶囊是基于赵步长教授提出的“脑心同治”理念，在清代王清任经典名方补阳还五汤基础上增加活血化瘀通络药物后制成的益气活血类中成药，具有改善血液流变性和凝血功能，抗心肌缺血及缺血/再灌注损伤，抗心肌纤维化[4]等作用。目前已有多项临床研究对脑心通胶囊联合常规西药在PCI术后的抗栓疗效方面进行了评估，但多为小样本研究[5-17]。本研究系统评价脑心通胶囊联合常规西药治疗冠心病PCI术后病人的抗栓疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方、重庆维普数据库(VIP)等数据库。中文检索词包括：脑心通、经皮冠状动脉、介入、标准球囊血管成形术、冠状动脉内支架置入术、PCI。英文检索词包括：Buchang Naoxintong、Naoxintong、percutaneous coronary intervention、percutaneous coronary interventions 等。以PubMed为例，检索式为：("Buchang Naoxintong"[Title/Abstract]OR "Naoxintong"[Title/Abstract])AND("percutaneous coronary intervention"[Title/Abstract]OR "coronary intervention percutaneous"[Title/Abstract]OR "coronary interventions percutaneous"[Title/Abstract]OR "intervention percutaneous coronary"[Title/Abstract]OR "interventions percutaneous coronary"[Title/Abstract]OR "percutaneous coronary interventions"[Title/Abstract]OR "percutaneous coronary revascularization"[Title/Abstract]OR "coronary revascularization percutaneous"[Title/Abstract]OR(("coronaries"[All Fields]OR "heart"[MeSH Terms]OR "heart"[All Fields]OR "coronary"[All Fields])AND "revascularizations percutaneous"[Title/Abstract])OR "percutaneous coronary revascularizations"[Title/Abstract]OR "revascularization percutaneous coronary"[Title/Abstract]OR "revascularizations percutaneous coronary"[Title/Abstract]OR "percutaneous coronary intervention"[MeSH Terms])AND("randomized controlled trial"[Publication Type]OR "controlled clinical trial"[Publication Type]OR "randomized"[Title/Abstract]OR "placebo"[Title/Abstract]OR "drug therapy"[MeSH Subheading]OR "randomly"[Title/Abstract]OR "trial"[Title/Abstract]OR "groups"[Title/Abstract])。检索时限为数据建库至2022年3月23日。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，盲法不限。

1.2.2 研究对象 确诊为冠心病并接受PCI术治疗后的病人[2，18]，病程、年龄、性别、种族不限。

1.2.3 干预措施 对照组给予西医常规西药治疗，包括抗血小板聚集药物、他汀类药物、β受体阻滞剂、硝酸酯类药物、抗凝药物等指南或共识推荐药物[18]；试验组给予脑心通胶囊联合西医常规西药治疗。两组用药剂量不限，疗程不限。

1.2.4 结局指标 ①主要结局指标：最大血小板聚集率、残余血小板聚集率、血小板聚集解聚率、最大血小板聚集抑制率、血浆血管性血友病因子、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)、纤维蛋白原。②次要结局指标：中医证候评分；主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，包括心绞痛复发、心肌梗死、心源性死亡、心脏骤停等。

1.3 排除标准 ①干预措施包括除脑心通胶囊以外的其他中药治疗的文献；②重复发表的文献；③不能获取全文、无法提取有效数据的文献。

1.4 文献筛选、数据提取 由2名研究人员独立检索文献，阅读题目和摘要后初筛文献，阅读全文后复筛文献，分别对纳入文献进行数据提取并交叉核对。数据提取内容包括：①基本信息(第一作者、出版年份)；②基线特征(样本量、年龄)；③干预措施、干预时间、结局指标、不良反应；④偏倚风险评价的指标。

1.5 文献质量评价 采用Cochrane协作网系统评价手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具[19]，由2名研究人员独立对所纳入文献的偏倚风险进行评价。

1.6 统计学处理 用 RevMan 5.3软件进行Meta分析。连续性变量若测量方法或度量单位相同采用均方差(mean difference，MD)为效应指标；二分类变量采用相对危险度(risk ratio，RR)为效应指标。并且各个效应指标均设95%置信区间(95%CI)，检验水准为P<0.05。采用Q值统计量检验及I2检验对各研究间的异质性进行检验，若P>0.1或I2<50%，表明各研究间异质性较小，采用固定效应模型进行分析；若P<0.1或I2≥50%，表明各研究间存在较大异质性，进行亚组分析或敏感性分析明确异质性来源，若仍存在明显异质性，采用随机效应模型进行分析。

2 结 果

2.1 检索结果 通过检索各数据库获得文献145篇，经逐层筛选后最终纳入相关文献13篇[5-17]，涉及1 286例病人，其中试验组644例，对照组642例。具体文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征(见表1)

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献的质量评价 纳入的13篇文献中，5篇[5，9-10，12-13]报道了随机产生的具体方法，1篇[13]提及分配隐藏，2篇[13，16]提及单盲法，具体偏倚风险评价结果见表2及图2。

表2 纳入研究方法学质量评价

图2 纳入研究偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 抗栓疗效

2.4.1.1 最大血小板聚集率 纳入7项研究[7，10-11，13，15-16]，涉及610例病人。Meta分析结果显示，试验组治疗后最大血小板聚集率低于对照组[MD=-8.12，95%CI(-10.50，-5.74)，P<0.000 01]，提示脑心通胶囊可明显降低冠心病PCI术后病人最大血小板聚集率。详见表3。

2.4.1.2 残余血小板聚集率 纳入3项研究[13，15]，涉及330例病人。Meta分析结果显示，试验组治疗后残余血小板聚集率低于对照组[MD=-8.64，95%CI(-12.36，-4.93)，P<0.000 01]，提示脑心通胶囊可明显降低冠心病PCI术后病人残余血小板聚集率。详见表3。

表3 脑心通胶囊在冠心病PCI术后病人中应用效果的Meta分析结果

2.4.1.3 血小板聚集解聚率 纳入3项研究[13，15]，涉及330例病人。Meta分析结果显示，试验组治疗后血小板聚集解聚率低于对照组[MD=-10.68，95%CI(-5.37，-16.00)，P<0.000 1]，提示脑心通胶囊可明显降低冠心病PCI术后病人血小板聚集解聚率。详见表3。

2.4.1.4 最大血小板聚集抑制率 纳入3项研究[13，15]，涉及330例病人。Meta分析结果显示，试验组治疗后最大血小板聚集抑制率高于对照组[MD=15.86，95%CI(8.70，23.01)，P<0.000 1]，提示脑心通胶囊可明显升高冠心病PCI术后病人最大血小板聚集抑制率。详见表3。

2.4.1.5 血浆血管性血友病因子 纳入2项研究[11，16]，涉及108例病人。Meta分析结果显示，试验组治疗后血浆血管性血友病因子低于对照组[MD=-13.61，95%CI(-19.26，-7.95)，P<0.000 01]，脑心通胶囊可明显降低冠心病PCI术后病人血浆血管性血友病因子水平。详见表3。

2.4.1.6 GPⅡb/Ⅲa 纳入2项研究[11，16]，涉及108例病人。Meta分析结果显示，试验组治疗后GPⅡb/Ⅲa水平低于对照组[MD=-0.90，95%CI(-1.69，-0.10)，P=0.03]，提示脑心通胶囊可明显降低冠心病PCI术后病人GPⅡb/Ⅲa水平。详见表3。

2.4.1.7 纤维蛋白原 纳入2项研究[11，16]，涉及108例病人。Meta分析结果显示，试验组治疗后纤维蛋白原水平低于对照组[MD=-0.74，95%CI(-1.12，-0.36)，P=0.000 1]，提示脑心通胶囊可明显降低冠心病PCI术后病人纤维蛋白原水平。详见表3。

总之，Meta分析结果显示，与常规西药治疗比较，脑心通胶囊可降低PCI术后病人最大血小板聚集率、残余血小板聚集率、血小板聚集解聚率、血浆vWF、GPⅡb/Ⅲa、纤维蛋白原水平，升高病人最大血小板聚集抑制率，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.4.2 MACE 纳入9项研究[6，8-10，12-13，15-16]，涉及865例病人。Meta分析结果显示，试验组MACE发生率低于对照组[RR=0.32，95%CI(0.23，0.44)，P<0.000 01]，提示脑心通胶囊可明显减少冠心病PCI术后病人MACE的发生。详见表3。

2.4.3 中医证候疗效 纳入4项研究[5，9，14，17]，涉及335例病人。Meta分析结果显示，试验组中医证候疗效优于对照组[RR=1.36，95%CI(1.22，1.51)，P<0.000 01]。详见表3。

2.5 不良反应 9项研究[7-10，12-13，15-16]报道了不良反应发生情况，其中4项研究[9，12-13，16]报道未发生明显不良反应，其余5项研究[7-8，10，15]报道不良反应主要表现为皮下出血、牙龋出血、消化道小出血、穿刺部位血肿、消化道大出血等，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示在常规西药治疗的基础上加用脑心通胶囊的安全性有待进一步研究。详见表4。

表4 不良反应发生情况

3 讨 论

近年来，由于不良生活方式如身体活动不足、不健康饮食、吸烟等危险因素的广泛流行，我国冠心病的患病率和死亡率呈上升趋势，居民和社会的经济负担日渐加重[1]。PCI术作为治疗冠心病重要的血运重建手段，其在临床的广泛开展使得众多冠心病病人从中获益，但PCI术后可能会导致急性冠状动脉闭塞、无复流、冠状动脉穿孔、支架血栓形成、支架脱载、出血等并发症的发生，引发严重不良事件甚至死亡[4]。其中支架血栓形成病死率高达45%。指南[2]推荐且临床应用最广泛的抗血小板药物阿司匹林存在“阿司匹林抵抗”[20]、CYP2C19的基因多态性导致的“氯吡格雷抵抗”[21]、替格瑞洛的呼吸困难副作用严重[2]等问题时有发生，导致PCI术后发生血栓事件的风险增加。对此通过联合用药、增加药物剂量、提高依从性、规范用药等方面进行处理，但效果多不理想。中医药以其辨病辨证论治和多靶点作用的优势展现了其在抗栓方面良好的应用前景[3]。

有研究显示，冠心病介入术后中医证候多由实转虚[22]。PCI术物理性地开通病变血管，开通闭塞之脉络，有活血破瘀之功，故PCI术后血瘀证比例较术前减少；而PCI术作为一种外源性手术，极易损伤脉络，耗损阳气，故PCI术后气虚证比例较术前增加。气虚无力推动血液运行，继而造成瘀血生成。因此，气虚血瘀证是冠心病介入术后的主要证候[23]。脑心通胶囊是在 “脑心同治”和 “供血不足乃万病之源”两大理论指导下，根据现代人的体质及发病特点研制而成的益气活血类现代专利中药。方中重用黄芪为君药大补元气；取虫类药水蛭、地龙、全蝎善走之性，搜剔络中之邪，为臣药；活血化瘀药当归、川芎、丹参、赤芍、乳香、没药、红花、桃仁为佐药，养血行气不伤正；鸡血藤、桑枝、桂枝、牛膝为使药，引药直达病所，温经通脉。全方标本兼治，益气活血，化瘀通络，临床广泛用于气虚血滞、脉络瘀阻所致的心脑血管疾病[4]。现代药理学研究表明，脑心通胶囊中所含的多种药物活性成分中阿魏酸、芒柄花黄素、隐丹参酮、丹参酮ⅡA 和咖啡酸等可以多途径、多靶点调节动脉粥样硬化进程，包括降低血浆黏度和全血还原黏度，抑制血小板聚集，延长凝血时间，抑制血栓形成，并可改善心肌缺血程度和心肌缺血范围，从而有效改善病人症状和预后[24]。

本研究共纳入13项RCT，涉及1 286例病人(其中试验组644例，对照组642例)，主要从抗栓疗效、MACE、中医证候疗效、不良反应4个方面评价脑心通胶囊联合常规西药治疗对冠心病PCI术后抗栓疗效的影响。结果显示：在抗栓疗效方面，脑心通胶囊联合常规西药治疗可降低冠心病PCI术后病人最大血小板聚集率、残余血小板聚集率、血小板聚集解聚率、血浆血管性血友病因子、GPⅡb/Ⅲa、纤维蛋白原，升高最大血小板聚集抑制率，差异均有统计学意义(P<0.05)。脑心通胶囊联合常规西药治疗有明显的优势。支架植入后动脉内皮损伤引起血小板聚集是支架内血栓形成机制之一，而光学比浊法下进行的血小板聚集功能试验对于临床上诊断血栓前状态和血栓性疾病具有重要意义，作为“金标准”广泛应用于临床[25]。其原理包括高切应力或血管内皮损伤条件下活化的GPⅡb/Ⅲa分子和血浆血管性血友病因子、纤维蛋白原结合导致的血小板聚集[26]。故血小板聚集率、GPⅡb/Ⅲa、血管性血友病因子及纤维蛋白原水平均可作为评价血小板聚集的指标。临床指标方面，本研究提示脑心通胶囊联合常规西药治疗可明显减少MACE的发生。同时，服用脑心通胶囊可降低病人中医证候评分，改善病人术后相关临床症状。本研究纳入文献中，试验组及对照组均出现牙龋出血、皮下出血、穿刺部位血肿等不良反应，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。但在两项研究中试验组出现上消化道大出血严重不良反应，提示冠心病PCI术后应用脑心通胶囊可能需要进一步研究证明其安全性，尤其是出血风险需进一步关注。

由于本研究纳入文献质量评价不佳可能导致选择偏倚、实施偏倚及测量偏倚风险。纳入文献数较少及样本量小可能导致发表偏倚风险。纳入标准中研究对象的主要诊断未明确区别是冠心病的具体哪一类，是否合并基础疾病，干预措施中常规西药治疗的具体用药种类、剂量、频次等存在差异，导致了临床异质性较大。因此本研究结论的论证强度有限，结论的可靠性需要更多高质量的临床试验进一步证实。

综上所述，在常规西药治疗的基础上联合脑心通胶囊能够抑制冠心病PCI术后病人血小板活化，抑制血小板聚集，改善机体凝血功能，提高抗栓疗效，但在临床应用安全性方面需要进一步研究证明其可靠性。