养血清脑颗粒治疗急性脑梗死的Meta分析和试验序贯分析

张月婵，张云云，韦紫君，曹孟欣

急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)是因脑部血液供应突然障碍所导致的局限性脑组织缺血性坏死，是脑血管疾病中最常见的一种类型，约占全部脑卒中的80%[1]。现代医学干预急性脑梗死的方式主要包括溶栓、抗血小板、他汀类药物、脑保护、介入治疗等[2]，但急性脑梗死的致残率、致死率及复发率依然很高，且长期应用西药具有一定的毒副作用，严重影响病人的生存质量和生活质量。急性脑梗死归属于中医学“中风”范畴，中医认为，中风属本虚标实之证，其发病之本为肝肾阴虚，致病之标为风、火、痰、瘀，主要病机为气血失调，因脏腑功能失和、气血逆乱、肝阳暴张、痰浊瘀血阻滞脑络所致[3]。养血清脑颗粒具有养血平肝、活血通络的功效，总体符合中风的病机特点。研究表明，养血清脑颗粒治疗脑梗死疗效显著，具有改善血液流变学指标、改善血管内皮功能、促进认知功能恢复等作用[4-6]。本研究通过系统评价养血清脑颗粒治疗急性脑梗死的临床随机对照研究，以期为急性脑梗死的临床用药提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献来源及检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方、重庆维普数据库(VIP)等数据库，搜集养血清脑颗粒治疗急性脑梗死的临床随机对照试验(RCT)，检索时限为建库至2020年9月。采用主题词方法检索，中文检索词包括“养血清脑颗粒”“急性脑梗死”“急性缺血性脑卒中”“急性中风”“急性缺血性中风”“临床观察”“随机对照试验”；英文检索词包括“Yangxue Qingnao Granule”“acute cerebral infarction”“acute ischemic stroke” “acute stroke”“acute ischemic stroke”“clinical observation”“randomized controlled trial”。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 养血清脑颗粒治疗急性脑梗死的临床随机对照试验。

1.2.2 研究对象 符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[7]中急性脑梗死的相关诊断标准，年龄、性别、地域、合并疾病等不限。

1.2.3 干预措施 对照组采用指南推荐的常规治疗或加用某种西药治疗；试验组在对照组基础上联合养血清脑颗粒治疗。

1.2.4 结局指标 ①临床疗效；②神经功能缺损评分[美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分]；③日常生活活动能力[Barthel 指数(BI)]；④血液流变学指标(血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纤维蛋白原)；⑤不良反应或不良事件。

1.3 排除标准 综述、基础实验等非临床随机对照试验；伪随机临床对照试验；诊断不明确、研究设计不合理；干预措施中存在其他中药汤剂、中成药、针灸等中医治疗手段；不包括结局指标中的任意1种等。

1.4 文献筛选和资料提取 2名研究员严格按照纳入及排除标准独立检索文献，初步筛选后通过阅读全文后再次进行评估，并交叉核对。当对某文献发生分歧时，则由第3方仲裁决定，最终对纳入的文献进行信息提取。

1.5 质量评价 根据Cochrane评价手册标准对纳入的文献进行偏倚风险评价，质量评价的判定分3个等级：低风险(low risk)、高风险(high risk)、不清楚(unclear risk)，根据随机分配方法、分配隐藏、盲法、结果数据完整性、选择性报告结果及其他偏倚来源相关内容进行评定。

1.6 统计学处理 通过RevMan 5.3软件对数据资料进行分析。二分类变量以相对危险度(relative risk，RR)表示，连续性变量以均数差(mean difference，MD)表示，两者均以95%置信区间(confidence interval，CI)表示。若异质性较小(P>0.1，I2≤50%)，采用固定效应模型分析；若异质性较大(P≤0.1，I2≥50%)，则采用随机效应模型分析。若存在临床或方法学异质性，则采用亚组分析或敏感性分析。某一结局指标纳入的文献数量≥10篇，则采用漏斗图判断是否存在发表偏倚。采用TSA 0.9.5.10 Beta软件进行试验序贯分析(TSA)。

为进一步解决民用建筑地基和桩基础施工技术中存在的各种问题，加强对施工技术的规范非常重要。在规范施工技术的过程中，应严格依据相应的规范进行施工。同时，还应充分掌握相应的操作规程，以便在实际施工中，按照操作规范熟练施工，减少因施工工艺出现的质量问题，并提高施工效率。为此，可通过制定适宜的管理制度等方式，规范施工操作技术。例如，在了解地基和桩基施工技术的控制要点后，可建立与施工要求相符的管理机制，如责权机制、奖惩机制的建立和完善等。最后，对相关人员进行专业培训，以促使其更好地掌握操作技术规范，进而在实际作业中，严格依据操作规范进行操作，以保障施工技术的水平。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初步检索获得213篇文献，导入 NoteExpress 3.2.0软件，剔除重复文献后获得148篇文献，阅读题目及摘要后剩余45篇，通过进一步通读全文、排除不符合标准的文献，最终纳入11项临床随机对照试验。检索流程详见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献的基本特征 共纳入11篇文献[8-18]，总样本量1 180例，其中试验组591例，对照组589例。所有纳入文献的基线资料比较差异均无统计学意义。详见表 1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献质量评价 纳入的文献采用 Cochrane评价手册标准进行评价，共纳入11篇文献，均为中文文献，其中4项采用随机数字表法分组[9-10，14-15]，其余7项均提及采用随机方法分组而未描述具体方法。纳入文献均未提及分配隐藏、对受试者和结果评价者的施盲情况，所有研究的结果数据保留完整，纳入文献方法学质量评价见表 2，偏倚风险见图 2。

表2 纳入文献方法学质量评价

图2 纳入文献的偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效 11项研究[8-18]均报道了临床疗效，经异质性检验，各研究间异质性较小(P=0.29，I2=16%)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，试验组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义[RR=1.23，95%CI(1.17，1.30)，P<0.000 01]，表明养血清脑颗粒联合常规西药在改善病人临床症状方面优于常规西药治疗。详见图3。漏斗图显示不完全对称，说明存在发表偏倚的可能性。详见图4。

图3 两组临床疗效比较的Meta分析

图4 临床疗效漏斗图

2.4.2 NIHSS评分 6项研究[8-10，13，15-16]报道了NIHSS评分，经异质性检验，各研究间存在高度异质性(P<0.000 01，I2=99%)，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，试验组治疗后NIHSS评分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-4.51，95%CI(-6.55，-2.46)，P<0.000 1]，表明养血清脑颗粒联合常规西药在改善急性脑梗死病人NIHSS评分方面优于常规西药。详见图5。

图5 两组治疗后NIHSS评分比较的Meta分析

2.4.3 BI评分 5项研究[8，10，13，15-16]报道了BI评分，经异质性检验，各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=90%)，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，试验组治疗后BI评分高于对照组，差异有统计学意义[MD=11.97，95%CI(8.33，15.60)，P<0.000 01]，表明养血清脑颗粒联合常规西药在提高急性脑梗死病人BI评分方面优于常规西药。详见图6。

图6 两组治疗后BI评分比较的Meta分析

2.4.4.1 血浆黏度 6项研究[8-9，13-16]报道了血浆黏度，经异质性检验，各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=98%)，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，试验组治疗后血浆黏度低于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.45，95%CI(-0.74，-0.17)，P=0.002]，表明养血清脑颗粒联合常规西药在降低急性脑梗死病人血浆黏度方面优于常规西药。详见图7。

图7 两组治疗后血浆黏度比较的Meta分析

2.4.4.2 全血高切黏度 4项研究[8，13-14，16]报道了全血高切黏度，经异质性检验，各研究间存在高度异质性(P<0.000 01，I2=93%)，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，试验组治疗后全血高切黏度低于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.14，95%CI(-1.60，-0.68)，P<0.000 01]，表明养血清脑颗粒联合常规西药在降低急性脑梗死病人全血高切黏度方面优于常规西药。详见图8。

图8 两组治疗后全血高切黏度比较的Meta分析

2.4.4.3 全血低切黏度 4项研究[8，13-14，16]报道了全血低切黏度，经异质性检验，各研究间存在高度异质性(P<0.000 01，I2=99%)，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，两组治疗后全血低切黏度比较，差异无统计学意义[MD=-1.26，95%CI(-3.32，0.80)，P=0.23]。详见图9。

图9 两组治疗后全血低切黏度比较的Meta分析

2.4.4.4 纤维蛋白原 4项研究[9-10，13-14]报道了纤维蛋白原，经异质性检验，各研究间存在高度异质性(P=0.000 2，I2=85%)，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，试验组治疗后纤维蛋白原水平低于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.65，95%CI(-0.99，-0.32)，P=0.000 1]，表明养血清脑颗粒联合常规西药在降低急性脑梗死病人纤维蛋白原方面优于常规西药。详见图10。

图10 两组治疗后纤维蛋白原水平比较的Meta分析

2.4.5 不良反应 6项研究[8-9，11，14，17-18]报道了不良反应发生情况，其中1项研究中试验组出现恶心、呕吐1例，胃肠道出血1例，对照组出现恶心、呕吐2例，胃肠道出血1例，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义。其他5项研究均报道未发生不良反应，说明养血清脑颗粒不良反应少，安全性较好。

2.5 敏感性分析 Meta分析结果显示，各研究组间NIHSS评分、BI评分、血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纤维蛋白原均具有高度异质性，对上述结局指标进行敏感性分析，逐一剔除文献后再次分析，未找到异质性来源，考虑与服药疗程、合并病或病人常规用药差异等因素有关。对所有结局指标进行敏感性分析，结果均未发生逆转，说明整体结果敏感性较低，具有一定可信性。

2.6 试验序贯分析 对临床疗效总有效率进行试验序贯分析，11项研究报道了临床疗效总有效率，Ⅰ类错误定义为5%，信息轴设定为累积样本量，统计学效能为80%，以样本量为期望信息值(RIS)。结果显示：累计Z值穿过传统界值但未超过试验序贯分析界值，提示需要更多的试验来确认疗效，详见图11。惩罚后的曲线超过了传统界值Z=1.96，提示Meta分析可能显示假阳性结果。详见图12。

图11 总有效率的试验序贯分析

图12 惩罚统计量分析

3 讨 论

急性脑梗死发病机制复杂，主要表现为血液流变学异常，血液处于高凝状态，导致局部血栓形成、脑血管堵塞，引起局部脑组织缺血缺氧甚至坏死，神经功能受损等[19-20]。因此，尽早开通闭塞血管，降低血液黏度，恢复缺血区血流灌注，加速神经功能恢复是目前治疗急性脑梗死的关键[21]。中医认为，中风病的发生多在内伤积损的基础上，因饮食不节、情志失调、劳欲过度等引起气血逆乱，肝阳暴张，痰瘀阻滞经络所致[22]，故临证多以益气养血、活血通络为主。养血清脑颗粒是多种中药所组成的中药颗粒制剂，其功效是养血平肝、活血通络，可有效针对中风的病机特点进行论治。药理研究表明，养血清脑颗粒以酚酸类、蒽醌类、苯酞内酯类等为主要成分，具有抗炎、抗动脉硬化、调脂、抗脑缺血、保护神经元等作用[23]。基础研究表明，养血清脑颗粒可通过促进碱性成纤维生长因子(bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)的表达以发挥对脑缺血再灌注损伤大鼠的神经保护作用，并可缩小脑梗死体积，促进损伤后神经干细胞增殖分化等[24-25]。因此，进一步评价养血清脑颗粒对急性脑梗死病人临床效果的影响，可扩大养血清脑颗粒的适用范围，并在补充单纯西药治疗的不足，减少并发症，改善病人的远期预后等方面发挥着重要作用。

本Meta分析结果显示，养血清脑颗粒治疗急性脑梗死有效，可改善神经功能缺损评分，提高日常生活活动能力，降低血浆黏度、全血高切黏度、纤维蛋白原水平，安全性较好，但在降低全血低切黏度方面的作用与常规西药相当，考虑与以下几种因素有关：①养血清脑颗粒在降低急性脑梗死病人全血低切黏度方面的作用与常规西药无明显差异；②纳入的文献过少，样本量不足，导致结果出现误差；③纳入的文献质量过低，影响研究结果；④病人个体差异因素(如合并症、合并用药不同)等。试验序贯分析显示，传统Meta分析可能出现假阳性结果，考虑与纳入研究数量少、样本量不足有关，因此，需要更多的高质量临床试验来验证其疗效。

本研究具有以下局限性：①纳入的文献虽说明采用随机方法，但只有4项研究说明采用随机数字表法，其余研究均未说明具体随机方法，均未说明分配隐藏、盲法的设计及实施方法；②纳入的文献未提及样本量的估算，未记录常规西药的具体使用情况，未对病人进行长期的随访；③纳入的文献均为单中心，样本量较小；④纳入文献的数量少，文献质量相对较低。因此，今后的临床试验应尽可能地完善方法学设计，明确具体的实施步骤，保证结果的完整性，同时尽可能开展多中心、大样本、高质量的临床随机对照试验，增强研究结果的真实性和可靠性。

综上所述，养血清脑颗粒联合西医常规治疗急性脑梗死，可提高临床疗效，改善神经功能缺损评分，提高日常生活活动能力评分，改善血液流变学指标，且安全性较好。但由于纳入文献质量和数量有限，降低了总体证据力度，故仍需开展高质量的随机对照试验来验证其疗效及安全性，以期为临床提供更可靠的用药依据。