万古霉素群体药动学模型在特重度烧伤患者中的临床验证

屈昱晨，朱 珠，韩俊萍，毛娇娇，李跃东，潘 杰，施爱明

(苏州大学附属第二医院药学部，江苏 苏州 215004)

特重度烧伤是指体表烧伤面积50%以上或Ⅲ度烧伤面积超过20%的烧伤[1]，对于特重度烧伤患者，感染是最常见的并发症和主要的死亡原因之一[2]。烧伤患者感染的致病菌以肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌为主，其中金黄色葡萄球菌对患者的危害更大[3]。烧伤病房中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)在金黄色葡萄球菌中的分离率逐年增加，且其耐药性强，易引起脓毒症及多器官功能障碍等致死性并发症。一项为期6年针对中国患者的回顾性研究[4]显示，特重度烧伤患者分离的菌株中MRSA占18.7%。

万古霉素是治疗MRSA感染的首选药物，对于MRSA感染的特重度烧伤患者，合理使用万古霉素有助于最终控制感染并降低病死率。但万古霉素治疗指数低，治疗窗窄，并存在明显的肾毒性，临床常基于经验给药方案与治疗药物监测相结合的方法来调整万古霉素的剂量。然而，对于特重度烧伤患者，其早期血流灌注量及肾功能的变化会对万古霉素表观分布容积及清除率产生明显的影响[5-6]。研究[7]证实，在烧伤后48 h～14 d内万古霉素清除率明显增加，常规给药剂量(1 g q12h，静脉滴注)谷浓度达标率不足10%。目前，国内对于特重度烧伤患者早期合理使用万古霉素的分析鲜有报道，本研究回顾性分析某医疗机构收治的15例特重度烧伤患者早期使用万古霉素的资料，应用4例数据记录完整患者的万古霉素血药浓度监测结果，与文献中公开发表的不同万古霉素群体药动学模型的预测值比较，并应用贝叶斯反馈进行验证，最终选出最适模型。通过蒙特卡洛模拟，比较特重度烧伤患者万古霉素不同给药方式的优劣，以期为特重度烧伤患者合理使用万古霉素提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取江苏省某三甲医院重症医学科2014年8月收治的因粉尘爆炸使用万古霉素治疗的15例特重度烧伤患者为研究对象，回顾性调查患者病历资料并进行分析。

1.2 抗感染治疗及万古霉素血药浓度监测 所有患者在烧伤早期采用万古霉素联合亚胺培南/西司他丁进行经验性抗感染治疗，万古霉素初始给药方案为：烧伤48 h后2 g/d持续静脉滴注或泵入，治疗期间未根据血药浓度监测结果调整给药方式和药物剂量。万古霉素血药浓度采用直接化学发光法进行测定，应用西门子ADVIA Centaur CP检测仪、万古霉素测定试剂盒、质控盒和标准曲线盒。准确记录万古霉素给药时间和抽血测定药物浓度的时间。

1.3 群体药动学模型选择及验证 选取文献公开发表的4个重症患者万古霉素群体药动学模型(非烧伤患者模型)，采用NONMEM 7.2.0软件对本研究中4例数据记录完整、使用万古霉素治疗的特重度烧伤患者的稳态血药谷浓度进行预测，同时运用贝叶斯反馈进行验证，最终选出特重度烧伤患者万古霉素治疗的最适模型，并应用该模型对万古霉素不同给药方案进行蒙特卡洛模拟，筛选出特重度烧伤患者万古霉素治疗的最优给药方案。

2 结果

2.1 基本资料 15例患者年龄30～45岁，均未合并基础疾病，烧伤后4 h内入院，烧伤面积均≥80%体表面积。15例患者共分离79株革兰阳性菌，其中烧伤14 d内分离2株，烧伤14 d后分离77株；金黄色葡萄球49株，其中MRSA占93.88%(46/49)。患者人口学信息、烧伤等级评估、感染相关血液检查等结果见表1。

表1 15例特重度烧伤患者的基本资料

2.2 万古霉素血药浓度监测结果 15例患者万古霉素平均用药时间(11.07±1.71)d，除1例患者于入院当天死亡外，其余14例患者共进行29次血药浓度监测，均达稳态谷浓度。稳态谷浓度<10、10～20、>20 μg/mL分别为4、23、2例次，其中1例患者第10次给药前监测结果为42.05 μg/mL，且该患者出现了明显的肝肾功能异常，在万古霉素停药后恢复正常。见表2。

表2 14例特重度烧伤患者万古霉素血浓度监测采集时间及检测结果

2.3 万古霉素群体药动学模型的选择与验证 对文献公开发表的30个万古霉素群体药动学模型进行筛选，最后选取4个具有代表性的重症患者模型，对特重度烧伤患者万古霉素治疗后的谷浓度进行预测和贝叶斯反馈验证。4个模型的具体参数见表3，其中模型1～3为一房室模型，模型4为二房室模型。

表3 4个具代表性的万古霉素治疗重症患者群体药动学模型的药动学参数

特重度烧伤患者因长期卧床，体重信息缺失，使得部分患者原始病历资料记录不完整，因此无法用于模型预测。本研究选取4例病历记录完整、详尽的特重度烧伤患者，收集患者体重、给药及抽血时间、肾功能指标等，代入上述4个模型进行谷浓度预测，以预测误差<30%为标准进行判断。结果显示，与实测值相比，模型3和模型4更适合用于烧伤患者万古霉素稳态谷浓度的预测。见表4。

表4 4个群体药动学模型对特重度烧伤患者万古霉素稳态谷浓度的预测结果

为了进一步比较模型3和模型4的预测能力，本研究选取其中2例烧伤患者(住院期间进行了2次万古霉素血药浓度监测)，运用NONMEM软件将首次谷浓度监测数据代入，应用贝叶斯反馈调整个体参数和计算残差，并进行后续谷浓度监测点的预测，见表5。与第2次实测值相比，模型4的预测误差更小，更适用于重度烧伤患者万古霉素血药浓度的评估。

表5 2个模型贝叶斯反馈验证结果

2.4 蒙特卡洛模拟比较万古霉素不同给药方案 筛选获得最适模型后，本研究基于该群体药动学模型和参数对三种不同给药方案(0.5 g q6h，静脉滴注；1 g q12h，静脉滴注；2 g，24 h持续静脉滴注)进行蒙特卡洛模拟(n=1 000)。结果显示，以15～20 μg/mL作为谷浓度的目标范围时，万古霉素2 g，24 h持续静脉滴注的给药方案最优。见图1。

图1 3种不同给药方案蒙特卡洛模拟结果

此外，为了使重度烧伤患者体内万古霉素更快地达到治疗浓度范围，本研究还进一步探究了不同负荷剂量(2、3、4 g)给药对重度烧伤患者万古霉素达稳态时间的影响。结果显示，万古霉素2 g，24 h持续静脉滴注给药时，首剂给予1.5倍负荷剂量(3 g)可缩短重度烧伤患者万古霉素达稳态时间，同时保证万古霉素浓度在安全有效治疗浓度范围内。见图2。

图2 负荷剂量对万古霉素达稳态时间的影响

3 讨论

烧伤创面感染并发脓毒症是特重度烧伤患者死亡的主要原因之一，且脓毒症一般发生在烧伤后1～2周的急性感染期，因此，准确了解此期感染菌群以及正确使用抗菌药物，对控制特重度烧伤患者的感染并降低其病死率尤为重要。在严重烧伤早期，细菌主要来自肠道和创面，致病菌以铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等革兰阴性菌，以及MRSA等革兰阳性菌为主，且革兰阴性菌的检出率高于革兰阳性菌及真菌。研究[12]表明，革兰阳性菌除了金黄色葡萄球菌外，还包括溶血葡萄球菌、表皮葡萄球菌、屎肠球菌以及粪肠球菌。本研究15例患者共分离79株革兰阳性菌，其中烧伤14 d内分离2株，烧伤14 d后分离77株；金黄色葡萄球49株，其中MRSA占93.88%。15例患者在使用万古霉素联合亚胺培南/西司他丁治疗前后均进行了相关炎性指标水平检测，治疗后，血清降钙素原、白细胞计数和中性粒细胞比率均明显下降，差异有统计学意义(均P<0.05)[13]，提示抗感染治疗方案有效。

重度烧伤患者的机体生理病理改变主要分两个阶段：第一阶段为烧伤性休克及低灌注阶段，往往发生于烧伤后48 h内。此阶段，烧伤引起的毛细血管通透性增加，使得血管内液体大量外渗至组织间隙，导致血容量、心输出量及肾小球滤过量降低，万古霉素分布速度减慢，同时肾清除率降低；此外，烧伤后血浆蛋白水平迅速下降，使得万古霉素游离药物浓度增加，药物随液体大量分布于第三间隙，最终使靶部位药物浓度降低。第二阶段为高代谢阶段，表现为血容量和心输出量增加，并伴随肾灌注量增加，进而使万古霉素清除率增加[13]。《中国万古霉素治疗药物监测指南(2020版)》[14]推荐万古霉素的谷浓度范围维持在10～20 μg/mL，而对于严重MRSA感染患者而言，建议将谷浓度范围提升至15～20 μg/mL。本研究中14例进行万古霉素监测的重度烧伤患者均为无基础疾病的青中年人群，首次监测结果(第3次给药前)显示仅1例未达标，然而在未改变万古霉素给药方案的情况下，6例患者第10次给药前监测结果显示仅2例达标，其余4例患者中，除1例因肾功能严重受损导致万古霉素浓度显著增加外，另外3例均未达到有效治疗浓度。因此，对于重度烧伤的患者，烧伤后期在考虑患者肾功能等参数的情况下，需对万古霉素用药剂量进行必要调整，制定基于群体药动学模型的精准给药方案尤为重要。

目前国内文献尚无重度烧伤患者万古霉素群体药动学模型报道，因此对于此类患者万古霉素的给药缺少相关预测参数。本研究由于病例少，且一些患者体重等参数记录缺失，因此未进行群体药动学模型的拟合，改为使用文献中公开报道的重症患者群体药动学模型进行模拟后用本研究中重度烧伤患者预测值验证的方法，筛选重度烧伤患者万古霉素治疗最适模型。查阅文献，搜索到目前报道的万古霉素群体药动学模型30个[15]，其中重症患者模型13个，去除手术重症、血滤重症及体外膜肺氧合重症模型，本研究最终选取分别针对中国人群(模型1)及高加索人群(模型2～4)的4个重症患者万古霉素群体药动学模型[8-11]进行特重度烧伤患者万古霉素给药后稳态谷浓度的预测和验证，其中模型1～3为一级消除的一房室静脉给药模型，而模型4为一级消除的二房室静脉给药模型。验证结果显示，Medellín-Garibay等[11]建立的创伤患者的二房室静脉给药模型对重度烧伤患者万古霉素静脉给药稳态谷浓度预测能力最佳。

万古霉素属于时间依赖性抗生素，相比于间歇静脉滴注，持续静脉滴注能够在相同剂量的情况下达到更稳定的血药浓度，进而避免浓度过大引起不良反应[16]。此外，相比于间歇静脉滴注，持续静脉滴注时能降低万古霉素中介金黄色葡萄球菌检出率[17]，Elligsen等[7]推荐，万古霉素3.75 g/d持续静脉滴注，能提高烧伤患者48 h～14 d内万古霉素的达标率。本研究中，15例患者均采用万古霉素2 g/d持续静脉滴注的给药方案，使用前期万古霉素血药浓度达标率高，而使用后期达标率明显下降，此时应通过调整万古霉素给药剂量达到目标治疗浓度。本研究结果还表明，万古霉素2 g，24 h静脉滴注持续给药时，给予首剂1.5倍负荷剂量可减少重度烧伤患者万古霉素达稳态时间，并能保证万古霉素浓度在治疗浓度范围内，此对该类患者万古霉素初始给药方案的制定具有一定的参考意义。

本研究存在一定的局限性，首先由于本研究纳入的患者例数较少，且所有患者均是未合并基础疾病的青中年人群，因此人群代表性不足，对于合并基础疾病人群或老年烧伤患者，还需根据患者个体状况对初始给药方案进行调整；此外，由于患者体重信息的缺失，本文用于模型验证的病例数较少，研究结果可能存在一定的偏倚，后续还需收集更多的样本进行评估。尽管本研究存在诸多局限性，但由于目前国内还没有研究结合群体药动学模型对中国特重度烧伤患者万古霉素初始给药方案及后续给药调整方案进行探究，因此本研究具有一定的新颖性及临床参考价值。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。