动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者脑脊液、血清正五聚蛋白3和C反应蛋白的表达水平及临床意义

吕亚兵，姚庆和

动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)具有极高的致死率和致残率[1-3]。脑血管痉挛是蛛网膜下腔出血后常见并发症，缺乏及时有效的干预会导致迟发性脑缺血(DCI)，严重影响患者的预后[4-5]。目前，有研究发现，蛛网膜下腔出血后炎症反应是该病患者持续发生神经退行性变和血管痉挛的重要机制[6]。正五聚蛋白3(PTX3)是一种潜在的血管炎性标志物，然而其是否可以反映aSAH患者病情的严重程度及评价预后尚不明确。C反应蛋白(CRP)是公认的急性炎性因子，但其在aSAH疾病中研究较少。因此，本研究探讨aSAH患者血管介入栓塞术后24 h内脑脊液、血清中PTX3、CRP水平与病情严重程度的关系及对患者预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1临床资料 收集2019年9月—2021年3月在郑州大学附属洛阳中心医院接受血管介入栓塞术治疗的aSAH 55例。纳入标准：蛛网膜下腔出血后24 h内入院；经CT血管造影或数字减影血管造影证实aSAH；在入院后24 h内接受介入治疗；年龄18～80岁。排除标准：既往有神经系统疾病，如出血性脑卒中、缺血性脑卒中、严重颅脑外伤、神经系统退行性疾病等；近1个月行其他手术或患有急慢性感染性疾病；应用抗血小板或抗凝药，应用免疫抑制剂；其他系统性疾病。选取同期接受椎管内麻醉后手术治疗的其他疾病患者20例；选取同期健康体检者30例。所有研究对象严格按照病例选择标准选取。本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则，患者及家属同意并签署知情同意书。

1.2研究方法

1.2.1标本采集：所有aSAH患者在术后24 h内采集脑脊液和血液各5 ml，需要椎管内麻醉的其他疾病患者在麻醉时采集脑脊液5 ml，健康体检者在体检时采集血液5 ml。所有标本分2份，一份送本院检验科检测脑脊液及血清中CRP含量；另一份静置20 min，以3000 r/min速度离心15 min后吸取上清液，置于-80 ℃冰箱保存待检。采用酶联免疫吸附试验检测脑脊液及血清中PTX3含量，严格按照说明书进行操作。

1.2.2临床评估：采用改良的Fisher分级量表(mFisher)评估患者入院CT检查时蛛网膜下腔出血量；入院时病情严重程度用格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分及世界神经外科联盟委员会(WFNS)分级进行评估，WFNS分级<3级为良好，WFNS分级≥3级为不良；临床结局用出院时改良Rankin分级量表(mRS)评分进行评估，mRS<3分为预后良好，mRS≥3分为预后不良。

2 结果

2.1一般资料 aSAH 55例中男26例，女29例；WFNS分级<3级28例，WFNS分级≥3级27例；mRS<3分为34例，mRS≥3分为21例。不同分组患者年龄、性别方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。其他系统疾病患者脑脊液中未检测到PTX3及CRP；aSAH患者血清中PTX3及CRP水平分别为(3.15±1.03)ng/ml、(10.88±2.34)mg/L，健康体检者血清中PTX3及CRP分别为(0.93±0.48)ng/ml、(2.35±1.20)mg/L。aSAH患者血清中PTX3及CRP水平均高于健康体检者(P<0.01)。

2.2各炎症指标与病情严重程度 WFNS分级不良组脑脊液及血清中PTX3、CRP水平和mFisher分级高于WFNS分级良好组，GCS评分低于WFNS分级良好组(P<0.01)。见表1。脑脊液PTX3较脑脊液CRP、血清PTX3、血清CRP更能反映患者病情程度，联合检测脑脊液及血清中PTX3、CRP可进一步提高诊断价值(P<0.01)。见表2及图1。

表1 aSAH患者WFNS分级良好组与不良组临床指标比较

表2 脑脊液及血清中PTX3、CRP对aSAH病情程度的预测价值

图1 脑脊液及血清中PTX3、CRP预测aSAH病情程度的ROC曲线

2.3各炎症指标与预后 预后不良组脑脊液及血清中PTX3、CRP水平和mFisher分级高于预后良好组，GCS评分低于预后良好组(P<0.01)。见表3。脑脊液中PTX3与CRP诊断aSAH患者预后的价值相当，均高于血清中PTX3与CRP，联合检测脑脊液及血清中PTX3、CRP可进一步提高诊断价值(P<0.01)。见表4及图2。

图2 脑脊液及血清中PTX3、CRP对aSAH预后诊断价值的ROC曲线

表3 aSAH患者mRS评分预后良好组与不良组临床指标比较

表4 脑脊液及血清中PTX3、CRP对aSAH预后的诊断价值

2.4脑脊液中PTX3与脑脊液中CRP及血清中PTX3、血清中CRP的相关性 脑脊液中PTX3水平与脑脊液中CRP、血清中PTX3水平呈正相关性(r=0.390、0.300，P<0.05，P<0.01),与血清中CRP水平无明显相关性(r=0.111，P>0.05)。

3 讨论

蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛及随后发生的DCI是导致疾病进一步发展并且影响患者预后的重要机制。蛛网膜下腔出血后，沉积在蛛网膜下腔的血液及随后降解的血红蛋白激活炎性细胞，引发炎症级联反应，促进脑血管痉挛及DCI的发生[7]。现阶段主要依靠超声检查及临床表现来诊断脑血管痉挛，进一步预测DCI，然而，由于DCI涉及多种病理生理机制，包括早期脑损伤、微循环收缩、微血栓形成等[8]，仅仅依靠超声检查血管痉挛很难对DCI及预后做出全面预测，因此，尚需发现新的炎症标志物来指导临床诊治。

正五聚蛋白家族是高度保守的蛋白质超家族，是先天免疫系统中体液免疫的重要组成部分[9]。PTX3属于长的正五聚蛋白家族，而CRP属于短的正五聚蛋白家族，与CRP由肝脏产生不同，PTX3主要由先天免疫系统细胞产生，包括巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、内皮细胞、成纤维细胞和脂肪细胞[10]。正常生理条件下，成人体内PTX3水平非常低[11]，而在炎症情况下其表达水平可显著增高。研究表明，PTX3的表达在炎症超早期就显著增加，且与病情进展密切相关，为很好的预后预测因子[12]。近年来有学者提出，PTX3是心脑血管疾病炎症反应的重要介质[13]。动物实验显示，PTX3通过调节神经细胞活性和诱导神经细胞再生来促进神经功能的恢复[14]，而通过对缺血性脑卒中患者静脉血中PTX3检测发现，血浆PTX3水平的增高与患者不良临床结局相关[15]。此外，在蛛网膜下腔出血早期，血液中PTX3水平出现急性峰值，在发生血管痉挛的患者中出现又一个峰值，提示血液中PTX3水平对预测血管痉挛有重要意义[16]。本研究结果显示，病情严重及预后不良aSAH患者血管介入栓塞术后24 h内，脑脊液及血清中PTX3水平均较高，PTX3水平对诊断aSAH病情严重程度及预后具有潜在的价值，尤其是脑脊液中PTX3水平诊断价值更高。

CRP作为一种非特异性炎性因子，在炎症早期其表达水平就开始升高。正常人脑脊液中CRP含量极低，颅脑损伤后，血液中CRP可通过受损的血脑屏障进入脑脊液。有研究指出，血清中CRP是预测aSAH后DCI的早期生物标志物[17]，而血液中CRP/白蛋白比值升高与aSAH患者的不良预后显著相关[18]。但也有学者指出，蛛网膜下腔出血后早期外周血CRP升高与DCI相关，但不能预测患者的临床结局[19]。本研究发现，aSAH患者脑脊液中CRP水平比血清中更能反映患者预后，但在反映患者病情程度方面不及后者。除此之外，PTX3相对于CRP更具诊断优势，联合检测脑脊液中PTX3及CRP可进一步提高诊断的特异度，而联合检测血清中PTX3及CRP具有更高的敏感度。

综上所述，脑脊液及血清中PTX3、CRP对评价aSAH患者的病情及预后具有潜在的价值，联合检测可进一步提高诊断的敏感度及特异度。