维持性血液透析患者认知功能异常发生情况及危险因素分析

陈丹垒 潘旭鸣 楼群琪 方泽锋 夏虹 叶黎青 马红珍

认知是人类心理活动的一种，是指个体认识和理解事物的心理过程，包括对自己周围环境的确定、感知、注意、学习和记忆、思维和语言等。认知功能由多个认知域组成，包括记忆、计算、时空间定向、结构能力、执行能力、语言理解和表达及应用等方面[1]。维持性血液透析（maintenance hemodialysis,MHD）是终末期肾脏病（end-stage renal disease,ESRD）患者的肾脏替代疗法之一，患者因肾功能恶化、长期透析以及相关并发症，认知功能异常的发生率显著升高[2]。研究显示，MHD患者认知功能异常发生率为44%～79%[2-4]。MHD患者认知功能下降主要表现为注意力不集中、学习能力下降、思维及语言混乱、感知能力异常及工作效率下降等，可严重影响患者的精神心理状态、营养水平以及对本身疾病的认知与相关治疗的依从性，严重时甚至影响患者的预后[5]。本研究通过测定MHD患者的认知功能，评估MHD患者认知功能异常的发生情况，同时通过对患者一般资料、生化指标、营养指标的监测，探讨MHD患者发生认知功能异常的危险因素，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2018年1至12月在浙江中医药大学附属第一医院湖滨院区、下沙院区血液净化中心进行MHD治疗的患者78例。纳入标准：（1）年龄18～75岁；（2）已行规律透析3个月以上，3次/周，4 h/次；（3）患者病情稳定，血压、血糖等均控制稳定，无严重感染性疾病，无严重肝脏疾病，近期检查未发现肿瘤等疾病；（4）饮食稳定，自愿加入本研究并签署知情同意书；（5）神志清晰，可进行基本语言交流。排除标准：（1）视力及听力障碍；（2）阿尔茨海默病患者；（3）长期服用精神疾病药物者；（4）存在脑血管意外病史，脑部外科手术病史，或具有明确的影响认知功能的神经精神性疾病史。其中男46例，女32例；年龄（59.3±14.3）岁；中位透析龄35.5（16.0，59.0）个月；合并糖尿病20例，合并高血压78例。本研究经浙江中医药大学附属第一医院医学伦理委员会批准（批件号：2017-KL-072-01）。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 收集患者的性别、年龄、透析龄、身高、干体重、单室尿素清除率（single pool urea clearance index,spKt/V）、是否合并高血压、是否合并糖尿病等。收集患者透析前的血清甲状旁腺激素（parathyroid hormone,PTH）、血清白蛋白、血清前白蛋白、血钙、血磷、尿素氮、尿酸、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Hb、头颅MRI等基线资料。

1.2.2 认知功能评估 患者认知功能评估采用中文版蒙特利尔认知评估（Chinese version of Montreal Cognitive Assessment,C-MoCA）量表，包括多项认知过程：空间定位能力、记忆力、注意力、执行能力、语言能力及计算能力等。C-MoCA量表的测评人员由专业的精神卫生科医务人员担任，测评时要求周围环境安静，无其他干扰。C-MoCA的最终评分时结合患者的教育年限进行调整，即教育年限≤12年患者，在初评分基础上加1分作为最终评分；教育年限＞12年患者，其初次评分即为最终评分。最终评分＜26分视为认知功能异常，≥26分视为认知功能正常。

1.2.3 营养指标测量 测量患者身高、干体重、上臂肌围、握力，计算BMI。上臂肌围测量：测量患者非内瘘侧手臂的肱三头肌皮褶厚度与上臂中围，上臂肌围=上臂中围（cm）-3.14×肱三头肌皮褶厚度（cm）。患者握力采用国际通用Jamar握力器进行测量，单位为kg。

1.2.4 膳食调查 使用膳食回顾调查表，记录患者3 d内所有饮食情况，其中至少包括1 d工作日与1 d休息日。记录食物的名称、摄入量。利用开同食谱计算器（北京费斯尤斯卡比医药有限公司）计算入组患者每日蛋白质摄入（dietary protein intake,DPI）和每日能量摄入（dietary energy intake,DEI）情况。

1.3 观察指标 （1）比较认知功能异常患者与认知功能正常患者一般资料、生化指标、头颅MRI检查情况、营养指标；（2）单因素与多因素分析影响MHD患者发生认知功能异常的危险因素。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验。非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以频数和构成比表示，组间比较采用χ2检验。影响因素分析采用logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 认知功能异常患者与认知功能正常患者一般资料、生化指标比较 认知功能异常患者38例（48.7%），认知功能正常患者40例（51.3%）。与认知功能正常患者相比，认知功能异常患者透析龄、血清磷和血尿素氮水平均较低（均P＜0.05），年龄较大（P＜0.05），见表1。

表1 认知功能异常患者与认知功能正常患者一般资料、生化指标比较

2.2 认知功能异常患者与认知功能正常患者头颅MRI情况比较 部分患者因各种原因如体内有金属植入物等存在头颅MRI检查禁忌，故并非所有患者均行头颅MRI检查。认知功能异常患者共28例患者进行头颅MRI检查，认知功能正常患者共32例患者进行头颅MRI检查。由于采用普通平扫头颅MRI难以对患者脑部异常区域进行量化评分，故定性比较是否合并缺血灶。认知功能异常患者头颅MRI显示脑部合并缺血灶比例高于认知功能正常患者（82.1%比62.5%，P＜0.05），头颅MRI显示未见明显异常比例低于认知功能正常患者（0%比6.3%，P＜0.05）。

2.3 认知功能异常患者与认知功能正常患者营养指标比较 与认知功能正常患者相比，认知功能异常患者上臂肌围、握力、前白蛋白水平、DPI、DEI均较低（均P＜0.05），BMI无统计学差异（P＞0.05），见表2。

表2 认知功能异常患者与认知功能正常患者营养指标比较

2.4 MHD患者发生认知功能异常的危险因素分析单因素logistic回归分析显示：血清磷、上臂肌围、握力、前白蛋白、DPI、DEI、尿素氮与MHD患者发生认知功能异常有关（均P＜0.05）。多因素logistic回归分析显示：低上臂肌围、低前白蛋白水平和低DEI是MHD患者发生认知功能异常的独立危险因素（均P＜0.05），见表3。

表3 MHD患者发生认知功能异常的影响因素分析

3 讨论

本研究为单中心、横断面的队列研究，研究显示MHD患者认知功能异常的患病率为48.7%，既往国内外研究提示MHD患者认知功能异常的患病率在44%～79%左右[2-3]。由此可见，认知功能异常在MHD患者中发病率高。

本次研究患者的基础疾病分析中，其中20例患者合并糖尿病，78例患者合并高血压，所有入组患者血压、血糖等基本指标均控制达标。针对MHD患者合并糖尿病的分析中发现，认知功能异常组患者合并糖尿病比例（31.6%）较认知功能正常组（20.0%）高，提示合并糖尿病对MHD患者发生认知异常存在潜在风险，但可能由于MHD患者患有糖尿病的时程不一，透析年限时间不一，样本量偏小等原因，结果差异有统计学意义，今后可进一步扩大样本量，如采取倾向评分匹配等方法进行进一步临床设计与研究。

本研究多因素logistic回归分析结果显示，低上臂肌围、低前白蛋白水平和低DEI是MHD患者发生认知功能异常的独立相关因素。上臂肌围、DEI及前白蛋白水平均为营养状况相关指标，低水平的上臂肌围、每日能量摄入与前白蛋白提示患者可能出现营养不良[6]。本研究中认知功能异常MHD患者虽然上臂肌围、DEI及前白蛋白水平尚未达到营养不良的标准，但相较认知功能正常MHD患者，上述指标显著偏低。

营养不良是MHD患者常见的并发症，严重影响患者的生活质量，是MHD患者发生心血管事件与死亡的危险因素[7-8]。慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）患者的营养不良可以由多种病因引起，临床上表现为疲劳、乏力、体重减轻、免疫力下降、血清白蛋白水平下降等，但特异度差，且不能反映营养不良的全部发病机制。CKD患者疾病进展中发生的蛋白代谢异常，尤其是肌肉蛋白质合成和分解异常是导致患者营养不良的重要因素。2008年，国际肾脏病与代谢学会提出蛋白质能量消耗（protein-energy wasting,PEW）的概念，即机体摄入不足、需要增加或营养额外丢失，从而引起体内蛋白质和能量储备下降，不能满足机体的代谢需求，进而引起的一种营养缺乏状态，临床上表现为体重下降、进行性骨骼肌消耗和皮下脂肪减少等[9]。营养相关指标被广泛报道与患者住院不良结局及全因死亡率相关[10]。目前仍缺少营养指标与MHD患者认知功能关联性的研究。在针对阿尔茨海默病患者认知能力与营养状况的研究中发现，患者认知能力的下降与营养水平的下降显著相关，尤其在体重、BMI、小腿围及三头肌皮褶厚度等营养指标维度上与患者认知能力下降具有显著的相关性[11]。在针对高龄老年人认知功能的研究中发现，老年人的小腿围与其认知功能障碍发生风险呈负相关[12]。在一项针对老年人群肌肉减少症与认知功能的研究中发现，老年人认知功能的下降与营养状况及肌肉减少程度具有一定的相关性，在回归分析矫正混杂因素后发现，肌肉减少是老年人认知功能下降的独立危险因素[13]。本研究发现低上臂肌围与患者认知功能异常显著相关，提示营养相关指标在一定程度上影响MHD患者的认知功能，需要更进一步的临床、基础研究探明其中的联系。

低水平的每日能量摄入往往代表患者饮食摄入蛋白质、脂肪等为身体各项生命活动提供热量的物质过少。有研究发现，非透析的CKD患者，能量摄入与患者脑氧饱和度变化显著相关，能量摄入是影响患者脑氧饱和度的独立影响因素[14]。而脑氧饱和度的变化与患者认知水平的变化密切相关，脑氧饱和度的下降是CKD非透析患者[15]及血液透析患者[16]认知功能下降的独立危险因素。由此可见MHD患者低能量摄入可能通过影响患者脑氧饱和度从而影响患者的认知功能，其中的潜在机制需要进一步的临床研究进行验证。

前白蛋白作为MHD患者需要定期监测的生化指标之一，可反映患者短期营养状况[17]。美国国家肾脏基金会肾脏病预后质量倡议（kidney disease outcomes quality initiative,KDOQI）提出的CKD临床实践营养指南推荐定期监测CKD患者前白蛋白水平以评估患者的营养状况[18]。同时，前白蛋白水平除了受机体营养因素影响外，也受各种非营养因素影响，其中影响最大的就是机体炎症情况。多项研究提示，MHD患者体内前白蛋白水平与患者体内高敏CRP水平及IL-6水平呈显著负相关[19]。而炎症反应则普遍认为与认知水平的下降密切相关[20]。在神经科学领域，前白蛋白又称为转甲状腺素蛋白，在阿尔茨海默病中被公认具有显著的神经保护特性，可以作为神经退行性疾病的治疗靶点之一[21]。在阿尔茨海默病中，前白蛋白被认为可能通过依赖于蛋白水解作用减轻大脑中淀粉样蛋白β肽在海马神经元中的沉积，从而改善患者的认知情况，产生神经保护作用[22]。那么，前白蛋白是否在血液透析患者认知功能变化中起到上述类似的作用也需要进一步的研究设计进行探讨。

本研究发现MHD患者中认知功能异常患者透析龄低于认知功能正常患者，提示低透析龄MHD患者发生认知功能异常风险高，推测可能是由于透析龄短的患者，其进入透析时间不长，透析充分性不足，体内内环境尚未达到完全的稳态，透析失衡等并发症更容易发生，从而影响认知功能。此外，低透析龄MHD患者在营养摄入、水分控制、干体重达标等方面也缺乏自我管理能力。随着透析龄的延长，患者建立了个体化的规律透析方案，自我管理能力逐渐提高，体内内环境也逐渐稳定，因尿毒症累积的神经毒素被逐渐完全清除，认知功能较透析前期相对改善。但是亦有文献研究指出，针对进入规律MHD的患者进行随访后发现，以规律透析1年为界，透析龄＜1年的患者其认知功能较透析前显著好转，透析龄＞1年后，患者的认知功能相对透析1年内改善并不明显[23]，提示透析对患者的认知改善在短期内较长期更明显，但是该研究并没有对患者的年龄结构、基础疾病等因素进行进一步的校正。所以，在研究透析龄对MHD患者认知功能影响中，需要对MHD患者的各类混杂因素进行校正。

本研究关注MHD患者营养状况与患者认知功能之前的关系，且纳入管理良好的尿毒症人群，患者透析充分且依从性良好，临床资料完整。但是本研究也存在着一定的局限性：（1）本研究是单中心、横断面研究，样本量相对偏小；（2）部分患者缺少头颅MRI影像学资料；（3）目前只关注了营养状况异常与患者认知功能的关系，缺少营养状况异常与患者认知预后及生活质量以及全因死亡之间的关系。

综上所述，MHD患者认知功能异常的发生率较高，低上臂肌围、低前白蛋白水平和低DEI是MHD患者认知功能异常发生的独立危险因素。这提示MHD患者营养状况与患者认知功能有关，也给MHD患者的管理与生活宣教带来新的方向，即积极改善患者的营养水平，降低营养不良发生率，增加DEI，加强饮食宣教可能有助于改善MHD患者的认知水平和不良预后。