麝香保心丸治疗微血管性心绞痛的系统评价

赖思佳，王显，李天力，靳嘉麟，王瑞婷，李可

微血管性心绞痛（MVA），也称为心脏X征（CSX），是指以心绞痛症状和冠状动脉（冠脉）微血管功能障碍引发心肌缺血为特征且无阻塞性冠脉疾病的情况[1]，多指原发性MVA，也可继发于特定的心脏病（如心肌病）或系统性疾病（如胶原蛋白疾病），为继发性MVA[2]。临床MVA检出率高，在美国一项研究中，约40万例因怀疑有阻塞性心外膜冠脉疾病而接受诊断性冠脉造影的患者中，59%的冠脉造影正常或无阻塞（狭窄＜50%）[3]，其预后与不良心血管结局和低生活质量有关[4]。治疗上，一些现有的抗心绞痛药物（如钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、尼可地尔）、黄嘌呤衍生物、三环抗抑郁药等可能有帮助，但目前还缺乏大型随机研究以及基于证据的治疗建议[5]。中药麝香保心丸源于宋代名方苏合香丸，具有芳香温通、开窍止痛、益气强心之功[6]，临床上广泛用于冠心病心绞痛的治疗，但在治疗MVA的有效性上仍存在争议。本研究旨在对麝香保心丸治疗MVA患者进行系统评价和Meta分析，以求客观评价其临床疗效。

1 资料与方法

1.1 诊断标准参考2017年《微血管性心绞痛诊断标准国际标准化》中微血管性心绞痛的诊断标准：①临床心肌缺血症状：劳力和/或静息心绞痛；心绞痛的等同症状，如气短；②客观的心肌缺血证据：胸痛发作期间的缺血性心电图改变；在存在短暂/可逆的异常心肌灌注和室壁运动异常情况下，负荷时胸痛和/或缺血性心电图改变；③无阻塞性冠状动脉疾病（CAD）（冠脉CT或侵入性冠脉造影显示冠脉狭窄＜50%和/或冠脉血流储备分数（FFR＞0.80）；④冠脉血流储备受损证据：冠脉血流储备受损（界值取决于所使用的方法，通常是≤2.0和≥2.5）；冠脉微血管痉挛，即乙酰胆碱激发试验期间存在症状和/或缺血性心电图改变但无心外膜冠脉痉挛；冠脉微血管阻力指数异常，即微血管阻力指数＞25；冠脉慢血流现象，定义为心肌梗死溶栓（TIMI）帧数＞25[5]。

1.2 纳入标准与排除标准文献纳入标准：文献研究类型为随机对照试验（RCT）、己公开发表的中英文文献。研究对象符合上述诊断标准，所有研究均报告患者年龄、性别、病程等一般资料差异无统计学意义。干预措施为口服麝香保心丸或麝香保心丸联合常规治疗，对照措施为安慰剂或常规西药治疗（尼可地尔、硝酸脂类药物、抗血小板药、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类等），疗程不少于4周。主要结局指标为总有效率，其中症状改善大于80%或心电图基本恢复正常为“显效”，症状改善大于50%或心电图ST段的降低回升0.05 mV以上为“有效”，症状无明显改善或心电图ST段无明显回升为“无效”，总有效=显效+有效；次要结局指标为平板运动试验达阳性时间、心绞痛发作次数/周、心电图（ECG）改变（ST压低最大幅度）及不良反应。

文献排除标准：①无法提取有效数据、无法获取全文的文献；②研究对象合并阻塞性冠脉疾病或心肌疾病；③重复发表的文献；④动物研究。

1.3 检索方法检索自建库以来至2020年2月23日，包括Cochrane Library、Web of Science、PubMed、Medline、Embase、中国医学文献数据库（SinoMed）、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（WanFang Data）、维普资讯中文期刊服务平台（VIP）等在内的数据库，采用主题词与自由词结合的方式进行检索，中文检索策略：“（微血管性心绞痛ORX综合征OR冠脉微循环障碍OR冠脉微血管功能障碍）AND麝香保心丸”。英文检索策略：“（microvascular angina OR Cardiac Syndrome X OR coronary microvascular dysfunction OR coronary microcirculatory disorder）AND Shexiang Baoxin Pill”。

1.4 文献筛选及资料提取由2名研究者依据相同的标准独立进行文献筛选和资料提取，并进行交叉核对。首先通过查阅题目、摘要剔除不相关文献，剩余文献获取全文阅读，按纳入排除标准，筛选最终纳入的文献。数据提取内容：①基本情况：作者、题目、发表年限；②实验的设计类型、各组样本量；③受试者的年龄、性别；④干预措施、对照措施、基础治疗、疗程；⑤结局指标；⑥不良反应。连续变量以均数±标准差的形式提取。争议部分协商解决或咨询第3名研究员。

1.5 偏倚风险评估按照Cochrane手册“Risk of bias”工具进行偏倚风险评估。每个偏倚指标都采用低风险、风险不清楚或高风险进行评估。具体评价内容包括随机序列的产生、分配隐藏、研究者和受试者盲法、研究结局评价的盲法、结局数据的完整性、选择性报告及其他风险偏倚来源。

1.6 统计学分析本研究应用RevMan 5.4软件对所提取的数据进行综合定量统计学分析。二分类资料用风险比（OR）描述，连续变量用均数差（MD）描述，各效应量均给出其95%置信区间（CI）。采用χ2检验和I2检验判断纳入研究的异质性大小。I2≤50%或P＞0.1，提示各研究间同质性较好，采用固定效应模型进行分析；I2＞50%或P≤0.1，认为各研究间异质性较大，则进一步分析异质性来源，采用随机效应模型。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。如果某个结局指标纳入的研究数量不少10项，则对潜在的发表偏倚采用RevMan 5.4软件绘制漏斗图进行评估。

2 结果

2.1 检索结果和纳入文献特征检索共获得相关文献75篇，经过筛选（图1），最终纳入13篇中文文献进行Meta分析[7-19]，共包含868例受试者（实验组435例，对照组433例）。治疗组干预措施为麝香保心丸，对照组为常规西药，干预措施中2项研究为单用麝香保心丸[7,12]，其余研究为麝香保心丸加对照[8-11,13-19]。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献偏倚风险评价采用Cochrane手册“Risk of bias”工具对纳入研究进行偏倚风险评估。其中3篇明确了随机分配序列的产生[9,16,18]，由随机序列生成不适当而导致的选择性偏倚评价为低风险，其余文献只提及随机分配[7,8,10-15,17,19]，未具体阐述分配序列的产生方法，选择性偏倚评价为不清楚；分配隐藏在所有文献中均未被提及[7-19]，由此导致的选择性偏倚评价为不清楚；2篇文献对研究者和受试者未采用盲法[7,8]，实施偏倚评价为高风险，其余文献对研究者和受试者采用盲法均未被提及[9-19]，实施偏倚评价均为不清楚；对结局测量者采用盲法在1篇研究中详细说明[16]，测量偏倚评价为低风险，其余文献均评价为不清楚[7-15,17-19]；1篇文献有病例脱落但未具体说明失访及退出情况[10]，完整性报告评价为高风险，其余文献均对结局指标进行了完整的说明[7-9,11-19]，完整性报告评价为低风险；所有研究均未发表计划书[7-19]，选择性结局报告评价为不清楚。1篇文献没有纳入标准和排除标准[18]，其他偏倚评价为高风险，其余文献其他偏倚评价为不清楚[7-17,19]。偏倚风险图，如图2所示。

图2 偏倚风险条形图

2.3 Meta分析在纳入的13项研究中，针对试验组干预措施的不同造成的临床异质性，对结局指标按照单用麝香保心丸及麝香保心丸联合常规西药的不同进行亚组分析。

2.3.1 总有效率纳入的文献中11篇报告了总有效率，干预措施中其中2项研究为单用麝香保心丸，其余9项研究为联用常规西药。异质性检验单用亚组（P=0.06，I2=71%）与联用亚组（P=0.99，I2=0%）提示纳入研究间异质性较大，采用随机效应模型，结果显示单用麝香保心丸组（OR=2.26，95%CI：0.15～33.09，P=0.55）与常规西药组在总有效率方面差异无统计学意义，麝香保心丸联合常规西药（OR=4.71，95%CI：2.82～7.87，P＜0.001）总有效率优于常规西药，差异有统计学意义。11项研究合并结果显示麝香保心丸总有效率优于常规西药（OR=4.52，95%CI：2.80～7.29，P＜0.001），结果见图3。

图3 总有效率的Meta分析

2.3.2 出现平板运动试验阳性时间纳入的文献中4篇报告了出现平板运动试验阳性时间[11,15,16,19]，异质性检验P=0.44，I2=0%，提示纳入研究间无异质性，采用固定效应模型，结果具有统计学意义（MD=1.21，95%CI：0.68～1.73，P＜0.001），提示麝香保心丸治疗微血管性心绞痛在延长运动耐量上明显优于常规西药组，结果见图4。

图4 运动耐量的Meta分析

2.3.3 心绞痛发作次数纳入的文献中4篇报告了心绞痛发作次数[9,11,15,19]，异质性检验P＜0.1，I2=88%，提示纳入研究间异质性较大，敏感性分析，当剔除李蓓等[15]（MD=-3.30，95%CI：-3.93～-2.67）研究时，研究间异质性显著下降（P=0.22，I2=35%），异质性来源可能是此研究对照组干预措施为丹参片和常规西药，其余3项干预措施均为常规西药。采用随机效应模型，结果具有统计学意义（MD=-1.97，95%CI：-3.23～-0.72，P=0.002），提示麝香保心丸在减少微血管性心绞痛发作次数上优于常规西药，结果见图5。

图5 心绞痛发作次数的Meta分析

2.3.4 ECG改变（ST压低最大幅度）纳入的文献中2篇报告了“ST压低最大幅度”[8,11]，异质性检验P=0.006，I2=87%，分析异质性来源可能与用药疗程不同有关，吴彩云等[8]用药疗程为12周，王慧智等[11]用药疗程为8周，采用随机效应模型，结果提示麝香保心丸治疗微血管性心绞痛在降低ST最大压低幅度上与常规西药无明显差异（MD=-0.15，95%CI：-0.31～0.01，P=0.06），结果见图6。

图6 ECG改变的Meta分析

2.3.5 不良反应4个研究共纳入284例受试者提及用药后不良反应[7,8,9,12]，实验组出现皮疹、心悸、腹痛腹泻及其他轻度不适5例，对照组出现皮疹、心悸、腹痛腹泻、头晕、头痛、乏力、食欲不振、肝肾功能受损及其他轻度不适35例，两组均未报道服药后严重不良事件的发生。异质性检验P=0.25，I2=26%，纳入研究之间异质性较小，采用固定效应模型，结果具有统计学意义（OR=0.12，95%CI：0.05～0.31，P＜0.001），提示麝香保心丸安全性较高，单用（P＜0.001）或联合常规西药（P=0.03）治疗较常规西药治疗微血管性心绞痛不良反应发生率低，结果见图7。

图7 不良反应的Meta分析

2.3.6 敏感性分析对各项Meta分析结果进行敏感性分析以评估各研究对合并结果的影响。当任何一个纳入的研究被删除，Meta分析结果均未发生逆转，提示结果稳健。

2.4 发表偏倚总有效率结局指标纳入的研究数量为11项，对潜在的发表偏倚绘制倒漏斗图进行评估，图中散点在中线两侧分布不完全对称，纳入的文献可能存在一定的发表偏倚，见图8。

图8 总有效率的倒漏斗图

3 讨论

微血管性心绞痛中医归属“胸痹”范畴。既往指运动平板试验ST段下移而冠脉造影正常的心绞痛或类似于心绞痛的症状。由于以往对冠脉微血管疾病认识不足，诊断标准不明确，未能开展大型、高质量的微血管性心绞痛的临床试验。随着对此类疾病的深入研究，临床诊断标准逐步规范化，为临床试验研究及制定指导方针提供了证据基础。研究显示现有的抗心绞痛药物、黄嘌呤衍生物、三环抗抑郁药等对MVA可能有帮助，但尚缺乏大型随机研究及基于证据的治疗建议[1]。

麝香保心丸源于宋代名方苏合香丸，是由人工麝香、人参提取物、人工牛黄、肉桂、苏合香、蟾酥、冰片7味中药组成，均归心经，方中麝香活血通经，开窍止痛，可开心脉，祛瘀滞，为君药。人参益气行滞，肉桂温阳通脉，蟾酥开窍止痛，苏合香芳香温通，共为臣药，牛黄清心开窍，冰片开窍止痛，共为佐药。诸药合用，共奏芳香温通，开窍止痛，益气强心之功。现代药理显示麝香保心丸具有促进血管生成、抑制炎症、改善内皮功能、改善血脂异常、抑制血管平滑肌细胞增殖以及迁移和抑制心脏重塑的作用[20]，临床广泛用于心绞痛的治疗。

本研究通过严格筛选最终纳入13项研究，主要从总有效率、出现平板运动试验阳性时间、心绞痛发作次数、ECG改变（ST压低最大幅度）、不良反应这5个方面对麝香保心丸治疗MVA的有效性及安全性进行系统评价。研究结果示：症状方面，麝香保心丸可减轻MVA症状，提高总有效率、减少心绞痛发作次数，与常规西药相比差异具有统计学意义，联合常规西药治疗效果更优；心电图改善方面，在降低ST最大压低幅度上与常规西药组相比未见明显差异；心功能方面，联合治疗可延长运动耐量。在安全性和不良反应方面麝香保心丸组显著优于常规西药组，单用或联合治疗均较常规治疗不良反应发生率低，提示麝香保心丸安全性较好，联合常规治疗可降低单纯西药治疗带来的不良反应。以上结果提示麝香保心丸联合常规西药可提高常规西药治疗MVA的临床疗效，单用或联用可降低不良反应的发生率。

本研究存在一定局限性。从方法学质量上看，纳入的13项研究均未报告样本量估算，均为单中心、小样本研究。仅3项研究提及了具体随机方法[9,16,18]，其余研究仅在报告中提及“随机”，未明确具体随机方法。纳入研究均未提及分配隐藏的实施，可能引起选择性偏倚。1项研究提及安慰剂对照[10]，1项研究提及对结局测量者实施盲法[16]，其余研究均未提及盲法，可能产生实施偏倚和结局评价过程中的测量偏倚。漏斗图不对称提示可能存在发表偏倚。此外，纳入的研究中最长随访周期为6个月[16]，因此不能明确麝香保心丸治疗微血管性心绞痛的长期疗效。基于目前临床对照试验质量较低，建议研究者在设计临床研究时重视随机方法、分配隐藏及盲法的应用，开展多中心、大样本、高质量的随机对照试验，以获得更高级别的循证医学证据，为规范麝香保心丸的临床应用及提升临床疗效提供指导。

4 结论

综上所述，本研究通过对麝香保心丸治疗或联合常规西药治疗微血管性心绞痛的临床研究进行Meta分析，初步证实了麝香保心丸可有效减轻微血管性心绞痛症状，改善心功能，且安全性较好，不良反应发生率低，联合常规西药治疗效果更优。说明麝香保心丸治疗微血管性心绞痛具有独特的优势，值得临床推广，提示临床工作者可结合实际情况灵活应用口服麝香保心丸与常规西药联合治疗微血管性心绞痛。未来还需进一步科学设计和开展大规模的临床试验，不断优化麝香保心丸的临床应用策略，为治疗微血管性心绞痛提供科学依据。