《心房颤动患者使用新型口服抗凝药：亚太心脏病学会血栓和出血风险管理策略共识建议》解读

齐书英

由于老年人口比例较大，亚太地区的心房颤动（房颤）疾病负担比世界其他地区更重。预计至2050年，亚太地区房颤患者约7200万。直接口服抗凝剂（DOACs），又称新型口服抗凝药（NOAC）、非维生素K拮抗剂类口服抗凝药，用于预防房颤患者的血栓栓塞事件，已成为维生素K拮抗剂（VKA）的有效替代药物。针对目前亚洲房颤患者抗凝不足的现状，基于亚太地区房颤患者的现有研究证据，近日，亚洲太平洋心脏病学会（APSC）发表了此共识，提出17条建议以指导医生对亚洲房颤患者的管理。本共识的每条建议推荐级别分别是高、中、低和很低，并列出不编写专家的支持率。

1 房颤患者使用直接口服抗凝剂的指征（图1）

图1 房颤患者使用DOAC的适应证和禁忌证

可使用CHA2DS2-VASc评分评估卒中风险（证据水平：低，95%同意，5%反对）。

卒中风险评估是房颤管理的重要组成部分，现已发现多种临床、解剖和生化因素与房颤卒中风险有关。然而对于临床医生来说，CHA2DS2-VASc评分是简单、可靠、被广泛接受、更实用的风险评分方法。几乎一半最初卒中风险较低的患者（CHA2DS2-VASc=0或1）在平均随访4年后不再是低风险患者，每年约有12%的低风险房颤患者的CHA2DS2-VASc评分会增加。因此，临床医生需了解CHA2DS2-VASc各项指标的动态变化情况。血栓栓塞和出血风险都是可改变的，在改变治疗策略前应重新评估。

建议4：对于亚洲房颤患者，CHA2DS2-VASc评分≥1分，或CHA2DS2-VASc评分男性≥1分、女性≥2分，推荐使用DOAC（证据水平：中，90%同意，5%中立，5%反对）。在梗阻性和非梗阻性肥厚型心肌病（HCM）患者中，房颤与较高的血栓栓塞发生率相关。尽管没有专门的RCT，但越来越多观察性研究表明，DOAC在这类房颤患者中可能是安全和有效的。HCM患者的房颤与射血分数保留型心衰（HFpEF）相关的房颤有很多相似之处，而在后者中DOAC不劣于维生素K拮抗剂（VKA）。此外，DOAC在其他高风险亚组（如CHA2DS2-VASc评分高的患者）也显示出比VKA更好的疗效。因此，HCM是NOAC的适应证，CHA2DS2-VASc/CHA2DS2-VASc评分为0分的肥厚型心肌病患者仍应进行抗凝治疗。

建议5：老年患者也应接受抗凝治疗以预防卒中，推荐使用DOAC优于华法林（证据水平：高，100%同意）。

多项循证医学研究和亚洲房颤患者的抗凝治疗研究均表明，DOAC治疗在老年人群中保持了有效性和安全性。由于卒中和主要出血风险随着年龄的增长而增加，与华法林相比，DOAC治疗在老年人群中可能会产生更大的绝对风险减少和更大的净临床效益。一项日本进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验，入选了80岁以上的房颤患者，发现小剂量依度沙班（15 mg/d）与安慰剂相比，体循环栓塞事件明显减少（P＜0.001），同时发现依度沙班组胃肠出血也有增加。然而，在缺乏令人信服的临床数据的情况下，应使用推荐剂量的DOACs。

建议6：阿司匹林或其他抗血小板药物不应用于房颤患者的卒中风险管理（证据水平：中，100%同意）。

目前的证据并不支持使用阿司匹林和其他抗血小板药物来预防房颤患者的卒中风险。荟萃分析（n=13 000）表明，剂量调整的华法林在降低房颤患者卒中风险方面比抗血小板治疗更有效。对于75岁以上的房颤患者，华法林在预防体循

建议1：对于符合DOAC使用指征的房颤患者，推荐使用DOAC优于华法林（证据水平：高，100%同意）。多项循证医学研究（RE-LY，ROCKET-AF，ARISTOTLE和ENGAGE AF-TIMI48等）和系统评价支持上述推荐。

建议2：DOAC可用于无中-重度二尖瓣狭窄或机械瓣的瓣膜病患者（证据水平：高，100%同意）。对于中、重度二尖瓣狭窄或机械瓣的瓣膜病患者，相关的临床试验将其排除在外，因此并没有充分的证据支持或不支持DOAC用于该人群。目前，这些患者使用华法林抗凝仍是标准治疗。

建议3：CHA2DS2-VASc评分已得到充分验证，临床上环栓塞方面也优于阿司匹林，且不增加大出血率。

2 直接口服抗凝剂的剂量方案

建议7：应使用经过临床试验验证的剂量和/或各国指南或管理标准推荐的剂量，例如，DOAC不应不恰当地减量（证据水平：低，100%同意）。

与使用适当剂量的患者相比，剂量不足的患者缺血性卒中风险升高。一项针对15 000例使用DOAC治疗的房颤患者的回顾性队列研究显示，13.3%没有减量指征的患者存在潜在的剂量不足。该研究还发现，阿哌沙班剂量不足与卒中风险增加4倍有关，但在主要出血风险方面没有统计学意义上的显著差异。在亚洲的一些现实世界的研究也报告了更高的剂量不足率（27%～36%），剂量不足的患者有更高的缺血性卒中风险。

临床医生还应注意DOAC与其他药物的潜在相互作用，包括中药/草药，尤其是调节CYP3A4和P-糖蛋白活性的药物。丹参、当归、生姜、银杏、甘草和姜黄可能导致使用DOAC的患者出血风险增加。

建议8：利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班可用于重度肾功能损伤CrCl 15～29（mi/min），但需适当调整剂量（证据水平：低，90%同意，5%中立，5%反对）。在CrCl 30～59 ml/min的患者中，DOAC相对于华法林的安全性和有效性与肾功能正常的患者一致。所有DOAC均可用于CrCl≥30 ml/min的亚洲患者。CrCl 30～50 ml/min的患者，建议达比加群用量为110 mg bid。

根据药代动力学研究和肾脏排泄特征，FXa抑制剂在欧洲已被批准用于CrCl 15～29 ml/min的房颤患者。本共识建议，对于CrCl 15～29 ml/min的患者，可考虑减量使用利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。

此外，建议使用Cockcroft-Gault（CG）公式计算CrCl。

建议9：利伐沙班和阿哌沙班可用于血液透析的终末期肾病患者（证据水平极低，64%同意，27%中立，9%反对）。

药代动力学研究显示，血液透析对FXa抑制剂的清除没有显著影响。最近的注册研究也表明，与华法林相比，接受血液透析的终末期肾病（ESRD）的房颤患者应用利伐沙班和阿哌沙班的出血事件明显减少，但血栓栓塞风险却没有显著降低。然而，这些研究并没有明确说明口服抗凝药物的治疗时间和华法林治疗剂量是否在治疗范围之内。RENALAF试验比较了血液透析的ESRD患者使用的阿哌沙班和华法林，结果发现出血率和卒中率不确定而终止研究。

尽管目前缺乏前瞻性数据，但药代动力学研究和现实世界的证据表明，利伐沙班和阿哌沙班可用于血液透析的患者。相反，临床和观察数据缺乏这些患者使用依度沙班的证据。虽然血液透析的终末期肾病患者应用依度沙班的药代动力学特征与其他FXa抑制剂相似，但FDA不推荐依度沙班用于CrCl＜15 ml/min的患者。如果有进一步的证据出现这一立场可能会改变，来自正在进行的AXADIA研究（NCT02933697）也许会提供进一步的证据。

3 房颤合并急性冠状动脉综合征（ACS）/经皮冠脉介入治疗（PCI）患者的抗栓治疗（图2）

图2 ACS/PCI合并房颤患者的抗血栓治疗

建议10：对于接受PCI的患者，推荐DOAC+阿司匹林+P2Y12抑制剂三联抗栓方案，最长1个月（尽可能缩短疗程），予以DOAC+P2Y12抑制剂双联抗栓方案，最长12个月，之后予以DOAC单药维持治疗（证据水平高，95%同意，5%中立）。对于没接受PCI的急性冠脉综合征合并房颤患者，早期给予双联抗栓治疗（DOAC+P2Y12抑制剂）是合理的。

4项针对接受PCI和/或同时伴随急性冠状动脉综合征的房颤患者的随机对照研究表明，与标准三联治疗（剂量调整的华法林加双抗血小板治疗）相比，DOACs+P2Y12抑制剂导致较低的大出血率或临床相关出血率。在AUGUSTUS试验中，服用阿司匹林的患者中16.1%出现了明显出血，而服用阿司匹林匹配的安慰剂的患者中只有9%出现了明显的出血（P＜0.001），虽无统计学意义，但安慰剂治疗组的支架血栓形成率几乎是阿司匹林治疗组的两倍。在ENTRUSTAFPCI试验中，依度沙班+P2Y12抑制剂组的支架血栓形成率也高于标准三联治疗组，但这些研究并未发现两组之间支架血栓形成率有显著差异。

荟萃分析显示，和三联抗栓治疗相比，早期双联治疗显著增加了支架血栓形成率，这不支持在亚洲房颤患者PCI后立即使用双联治疗。本共识建议房颤患者接受PCI后进行短期三联治疗，最长可达1个月（尽可能短）；三联治疗的持续时间可根据血栓栓塞和出血风险进行调整，然后过渡到双联治疗。与其他指南一致，建议双联治疗至12个月（图2），12个月后进行DOAC单一治疗。

建议11：根据患者的血栓栓塞和出血风险，可延长或缩短三联抗栓方案的疗程（证据水平极低，100%同意）。

4 华法林和直接口服抗凝剂的转换

建议12：从华法林转换为DOAC，若国际标准化比值（INR）＜2，可在当天开始使用DOAC；若INR 2～3，第2 d开始使用DOAC；若INR＞3，在决定换用DOAC前，应由临床医生决定适当的间隔时间重新检测INR（证据水平极低，90%同意，10%中立）。

INR＞3的患者主要出血风险是INR=2～3时的两倍，而INR＜2的患者血栓栓塞风险至少增加两倍。由于DOACs起效快，半衰期短，INR＜2者可在当天起使用DOAC；若INR 2～3，第2 d开始使用DOAC；若INR＞3，等待INR达到安全范围后再启用DOAC。

建议13：从DOAC转换为华法林，应在患者使用DOAC期间开始使用华法林。一旦INR＞2（INR目标值为2～3），就可停用DOAC。停用DOAC后1～2 d，应重新检测INR（证据水平极低，95%同意，5%中立）。

维生素K拮抗剂起效缓慢，INR达到治疗范围可能需要数天时间。因此，应同时使用DOAC和维生素K拮抗剂，直到INR处于适当的治疗范围内。体内存在的DOAC也可能影响INR检测的准确性。根据患者的肾功能，应在停用DOAC后1～2 d重新评估INR，以确定仅使用维生素K拮抗剂时的INR水平并确保充分抗凝。

5 围术期管理

建议14：房颤患者在外科手术时，应避免不必要或长时间中断DOAC治疗（证据水平中等，100%同意）。

应避免不必要地长时间中断DOAC，因为中断DOAC使血栓栓塞的风险增加约20倍。在决定停止或重新开始使用DOAC时，应考虑患者的特征，包括年龄、肾功能、出血史和伴随用药情况。应评估出血风险，低出血风险患者的手术包括以下情况：非心脏手术如口腔治疗、白内障或青光眼手术、无需活检或切除的内窥镜手术、浅表手术如脓肿切开、皮肤小切口；心脏手术包括桡动脉途径冠脉造影、电生理检查及射频消融治疗、左侧消融如房颤或室速。出血中风险的非心脏手术包括需要活检的内窥镜手术、前列腺或者膀胱手术；出血中风险的心脏手术包括心脏起搏器植入术（除非解剖结构复杂如先天性心脏病）、经皮冠状动脉介入术。高出血风险的非心脏手术包括大血管手术如主动脉瘤修复、骨科大手术如髋关节置换术或髋关节骨折修复术、其他主要癌症或重建/腹腔手术/胸腔手术、脊髓/硬膜外麻醉、肝肾活检等；高出血风险的心脏手术包括心脏大手术如冠状动脉搭桥术、瓣膜置换或修复术。建议低出血风险患者围术期继续进行抗凝治疗，术前停用一次抗凝药物或在药物谷浓度时进行手术；出血中风险患者根据服用药物和肾功能决定抗凝药物停用策略，服用达比加群酯如CrCl＞50 ml/min术前1 d停用、CrCl 31～50 ml/min者提前3 d停用；服用FXa抑制剂者如CrCl＞30 ml/min术前1 d停用、CrCl 15～30 ml/min术前2 d停用，术后保证无出血情况下第2 d恢复DOAC口服。

建议15：不建议胃肠外抗凝与DOAC治疗重叠（证据水平极低，100%同意）。

6 使用直接口服抗凝剂时出血的处理（图3）

图3 不同肾功能患者DOAC剂量的调整

建议16：应制定机构特定的政策来管理出血事件，将重点放在可用的（促）止血药物上，因为直接逆转剂还未被广泛使用（证据水平极低，100%同意）。

口服DOACs不可避免地增加出血风险，医生可参考HAS-BLED评分来识别出血风险并纠正出血危险因素，例如将高血压控制不佳、服用华法林患者INR不稳定、过量酒精摄入以及联合使用抗血小板治疗或非甾体类抗炎药物。管理这些可改变的危险因素，可以进一步降低出血风险。

DOAC治疗患者的出血管理策略取决于出血严重程度和个体因素，如最后一次服用DOAC的时间。

新鲜冰冻血浆（FFP）可考虑用于大出血并发症的容量扩张，但FFP不会逆转DOAC抗凝作用。可考虑使用特异性逆转剂拮抗DOAC的抗凝作用。使用达比加群出血时，可使用依达赛珠单抗，后者是一种单克隆抗体，静脉注射依达赛珠单抗与达比加群的亲和力是达比加群与凝血酶亲和力的350倍，静脉注射依达赛珠单抗后几分钟内可逆转其抗凝血作用。静脉使用andexanet alfa可逆转Xa拮抗剂的抗凝作用。

在没有直接逆转剂的情况下，观察性研究的数据表明，凝血因子如活化的凝血酶原复合物浓缩物（aPCC）可用于在DOAC期间出现危及生命的出血患者，以实现止血（图4）。

图4 DOAC出血的处理策略

7 房颤患者出血后管理

建议17：发生大出血后，应在纠正出血原因后重新启用DOAC。如果未找到出血原因，应由多学科达到共识，制定个体化的抗凝策略（证据水平低，100%同意）。

发生大出血事件（如颅内出血，消化道出血或跌倒/创伤）后是否重新开始DOAC治疗，是一个两难选择的问题。与没有服用抗凝剂的患者相比，在出血后恢复抗凝治疗的患者可以降低系统性栓塞风险和总体死亡率，而不增加复发性脑出血的风险。虽然抗凝剂禁用于有自发性颅脑出血病史的患者，但专家小组建议，如果出血原因（如控制不佳的高血压）已被逆转，应重新应用DOAC治疗（图5）。在大出血事件后重新启用DOAC的时间和使用剂量，尚缺乏证据，应由多学科讨论后确定。

图5 大出血患者的管理策略