中性粒细胞在心肌梗死中作用的文献计量学和可视化分析

李梦瑶，王倩怡，张璐莎，杨文杰，方乐玉，冷雨泽，孙伟，薛岳进，陈璐，王虹

心肌梗死多指急性心肌梗死，是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌坏死，伴有血清心肌坏死标志物浓度升高及心电图进行性变化，可并发心室颤动、恶性心律失常、心室壁瘤、休克或心力衰竭等症状，常危及生命。本病在欧美最为常见，近年来在我国呈明显上升趋势，具有较高的死亡率。

中性粒细胞是血液循环中最丰富的白细胞，约占白细胞总数的50%～70%，是先天免疫系统的关键效应细胞，是感染性和无菌性炎症条件下的第一道防线，贯穿心肌梗死发生发展的全过程。机体发生心肌梗死后，中性粒细胞作为早期反应者，数小时后募集至梗死部位，通过吞噬细胞碎片，产生活性氧，释放蛋白水解酶，发生极化等，参与到心肌梗死后早期炎症及最终的炎症消退和疤痕形成过程中。本文通过CiteSpace软件对近20年的中性粒细胞在心肌梗死领域的研究进行分析，为相关研究人员了解该领域的研究现状和预测未来发展趋势和热点提供依据。

1 材料与方法

1.1 数据来源文献分析数据均来自Web of Science核心合集，通过主题词neutrophil & myocardial infarction进行检索，时间跨度为2000～2020年，限制文献类型为“Article”和“Review”，共获到相关文献2172篇，检索得到的文献以“全记录与引用的参考文献”及“纯文本”的格式下载。

1.2 研究方法采用美国Drexel大学计算与情报学学院陈超美教授开发的CiteSpace 信息可视化系列软件中的CiteSpace 5.6.R5版本，将文献信息导入CiteSpace中，主要参数设置：Time Slicing：2000～2020；选择1年为1个时间切片；Selection Criteria：g-indx（k=25）；Pruning：Pathfinder；其余参数根据具体构图内容设置，得到可视化网络图谱。对心肌梗死和中性粒细胞领域的研究文献进行年度发文量分析、作者合作网络分析、机构合作网络分析、国家合作网络分析和关键词共现图谱分析等，利用可视化知识图谱来探寻该领域的发展脉络、研究前沿与热点。

2 结果

2.1 年度发文量分析文章发表数量在一定程度上反映了对某研究领域的重视程度以及研究专题随时间的发展轨迹。基于Web of Science核心合集，对2000～2020年该领域的相关论文年发文量进行分析（图1）。全球在2001年对该领域开始有所研究，发文数大幅度增加，除2016～2018年外发文数有明显下降外，其他各年均处于增长趋势。2000～2007年，我国研究人员对该领域研究极少甚至没有研究。我国研究起步于2008年，该领域学者的兴趣逐渐加强，随后各年整体发文量较平稳增长。近20年该领域发文量总体呈增长趋势，研究人员对该领域研究逐步重视且研究成果日益增多。

图1 发文量趋势图

2.2 作者合作及作者共被引分析作者合作反映出作者在该领域的贡献及合作关系。通过分析得到节点数为791，连线数为1244的作者合作图谱（图2），共纳入了791位作者，说明中性粒细胞在心肌梗死领域的研究很广泛。统计出发文量前十的作者（表1）。其中发文量最多的作者是德国慕尼黑大学的Weber C，发文量24篇，表明该作者在研究中性粒细胞在心肌梗死作用方面的论文产出量较大，WEBER C主要研究白细胞募集和中性粒细胞胞外陷阱的炎症作用对于心肌梗死的影响。在合作图谱中，该图形成了由MONTECUCCO F、WEBER C、HALADE GV、FRANGOGIANNIS NG、LANG IM、KURTUL A等几位发文靠前的作者分别形成了几个团簇，作者分布具有四周分散而中心集中的特点，各研究团队内部均具有不同程度的合作，但研究团队之间相对孤立，彼此合作关系有待进一步加强。

图2 作者合作图谱

表1 排名前10作者

通过分析得到一个959个节点，2663条连线的作者共被引可视化图形（图3），被引频次中排名前五的作者为Frangogiannis NG 353，Libby P 314，Azab B 198，Nunez J 189，Horne BD 188。科学知识图谱中作者共被引分析，通常用来分析某一研究领域最具影响力的核心作者[1]。作者共被引图谱中，形成以Frangogiannis NG和Libby P为核心的两个大团簇，且这两个大团簇间合作甚少。在2000～2020年该领域研究中，美国爱因斯坦医学院中Frangogiannis NG的影响力最大，Frangogiannis NG的发表文章数和引用频次均排在前五，对该领域的影响力较大，Frangogiannis NG研究领域主要在心脏修复和心脏重构方面，例如免疫细胞、炎症调节和纤维化等对心脏的修复重构作用。此外，Libby P文章被引频次也在300以上，在该领域也具有较高的影响力。

图3 作者共被引图谱

2.3 国家、机构合作分析国家合作图谱中（图4）所得节点110，连线数319，其中发文量排名前五的国家为USA 587篇，PEOPLES R CHINA 335篇，TURKEY 268篇，GERMANY 216篇，ITALY 174篇。说明这几个国家是该领域的主要研究力量。在所有国家中，排名前十的国家除中国、土耳其和澳大利亚外均在2003年开始发文，美国发文量位于第一，说明美国在该领域的研究投入较大、成果较为突出。此外，美国（0.50）、英国（0.23）和德国（0.22）的中介中心性也较高，均与其他国家均有频繁交流合作。从图谱可看出，以美国、中国、德国和意大利等国家为核心形成了一个紧密的国家合作关系。

图4 国家合作图谱

在机构间合作网络图谱中（图5）节点数566，连线数704，发文前五的机构为Harvard University 49篇，Capital Med University 30篇，University Alabama Birmingham 26篇，Brigham&Womens Hosp 26篇，Massachusetts Gen Hospital 25篇，是研究较为突出的机构。以美国哈佛大学、布里汉姆妇女医院、乌得勒支大学医学中心、阿拉巴马大学伯明翰分校等机构为核心形成团簇，各机构间有紧密稳定合作联系。发文量排名第二的首都医科大学在2010年开始有所发文，在中性粒细胞计数或比例及ST段抬高型心肌梗死等方面有着重研究，但相对孤立，与其他国家中心机构的合作交流甚少，通过机构合作分析可发现比较先进的研究机构，加强与之的交流学习。排名前三十的机构中，机构类型大多为大学，可见大学研究在中性粒细胞和心肌梗死的研究中占主导地位。

图5 机构合作图谱

2.4 期刊分析通过软件分析，得到节点数为793，连线数4431的期刊共被引图谱（图6），引用频次前五的期刊为Circulation 1826，J Am Coll Cardiol 1358，New Engl J Med 1097，Am J Cardiol 1051，Circ Res 1000，说明这几个期刊在该研究领域具有较强的影响力。图谱形成了以Circulation、P Natl Acad Sci USA等期刊为主要期刊，形成主要团簇。其中排名第一的美国的Circulation杂志主要涉及的研究方向为外周血管病，排名第二的J Am Coll Cardiol，主要研究心血管疾病。

图6 期刊共被引图谱

2.5 被引文献分析在生成的文献共引图谱中（图7），被引频次最高的文章为European Heart Journal杂志的Neutrophils orchestrate post-myocardial infarction healing by polarizing macrophages towards a reparative phenotype，文章表明中性粒细胞通过分泌中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白促使巨噬细胞极化为修复表型来促进心脏愈合和预后[2]，因此在研究减少中性粒细胞驱动的炎症的治疗策略中应考虑到中性粒细胞的积极作用。排名第二的文献是是来自J AM COLL CARDIOL杂志，Relation of neutrophil/lymphocyte ratio to coronary flow to in-hospital major adverse cardiac events in patients with ST-elevated myocardial infarction undergoing primary coronary intervention，文章对418例接受冠状动脉介入治疗（PCI）的初发患者入院时中性粒细胞/淋巴细胞比率（NLR）与PCI后心肌梗死溶栓血流分级的关系进行了评估，NLR与接受直接PCI的ST段抬高型心肌梗死患者发生无复流和住院期间主要不良心脏事件独立相关[3]。由以上两个文献可得出，在该领域被引频次较多的文献大多与中性粒细胞的双重作用及预后相关。

图7 文献共被引图谱

2.6 关键词分析通过软件分析得出由676个节点和3516个连接组成的关键词共现图谱（图8），出现频次在前20的关键词为myocardial infarction 957，inflammation 680，neutrophil 527，acute myocardial infarction 370，atherosclerosis 363，expression 252，mortality 248，creactive protein 237，activation 229，risk224，association 210，disease 206，heart failure 194，coronary artery disease 164，cardiovascular disease 161，ischemia 159，injury 145，reperfusion 136，long term moetality 134，infarction 131。除去检索词myocardial infarction和neutrophil之外，inflammation出现频次较高，说明炎症反应在中性粒细胞和心肌梗死研究方面也极为重要。在关键词共现图谱中，心肌梗塞是关键词共现网络图谱中的最大节点，炎症、中性粒细胞、急性心肌梗死、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心血管疾病、C反应蛋白、死亡率、激活（驱动）、疾病和风险等节点也较大，这些关键词反映为该研究领域的基础内容。通过相关文献，中性粒细胞是先天免疫系统的关键效应细胞，在心肌梗死后最早向梗死区聚集，其主要通过吸引其他免疫细胞和释放炎性介质等机制导致心脏损伤[4]，随着时间推移，中性粒细胞通过改变表型发挥抗炎和修复功能，调节心肌梗死炎症的衰退，稳定瘢痕形成，在伤口愈合中也起着重要作用[5]。中性粒细胞及其衍生的警告蛋白S100A8/A9就参与了急性心肌梗死炎症期和修复期的激活，可根据中性粒细胞S100A8/A9信号转导或其下游介质（例如含NOD样受体家族3炎症体、白细胞介素-1β），调节缺血心脏炎症/修复阶段平衡，改善患者心功能，为心肌梗死患者确定更好的临床治疗靶点[6,7]。

图8 关键词共现图谱

突现关键词是指出现频率突然上升或突然下降的节点，可在一定程度上反映该时期的研究热点及预测研究趋势[1,8]。按照关键词突发性爆发强度前25统计图（图9），“缺血”的突现强度最高为18.98，不过为早期突现词；缺血主要与病因相关，在冠状动脉狭窄的基础上，持续性缺血缺氧引起心肌坏死。中性粒细胞/淋巴细胞比值在2014～2020年也突现为研究热点，中性粒细胞计数的增加可加重冠状动脉内皮功能障碍，增加微血管通透性，释放活性氧致使组织损伤[9]；淋巴细胞对动脉粥样硬化具有保护作用，可调节单核细胞表型；NLR可预测几种心血管疾病的不良临床结局，研究表明NLR可作为ST段抬高型心肌梗死术后主要心血管不良事件的独立危险因素[10]，对于非梗阻性冠状动脉心肌梗死的患者，NLR的显著升高，则可作为长期死亡率的预测指标[11]。在2016～2020年，血小板平均体积（MPV）成为突现关键词，MPV是血小板活化程度的指标[12]，血小板的活化和聚集促使ST段抬高型心肌梗死并发症无复流的发生，研究表明，MPV是无复流的独立预测因子，且MPV较有更高敏感性，在PCI术前及早发现高危患者并使用适当的介入技术或药物来减少无复流的发生率可能使患者受益[13]；MPV的快速、稳定增加也使其成为心肌梗死等心血管疾病可靠的预后指标[14]。中性粒细胞胞外陷阱是近几年凸现强度最强的关键词，最初是由BRINKMANN团队在2004年定义[15]，中性粒细胞胞外陷阱是中性粒细胞杀菌的高效机制，中性粒细胞被激活后，经历剧烈的形态变化，导致细胞解体并将细胞核DNA、组蛋白、髓过氧化物酶等细胞内容物组成的网状结构释放到胞外空间，这一过程称为中性粒细胞胞外陷阱的形成[16,17]，其依赖于NADPH氧化酶的组装和激活[18]，且可通过rafMEK-ERK通路由蛋白激酶C信号触发[19]。有关心血管疾病临床表现中风的研究在2018～2020年开始突现，动脉粥样硬化特征斑块、内皮功能障碍等导致血栓形成和血管闭塞，临床上表现为心绞痛、心肌梗死或中风[20]。Nieswandt和Stoll提出了中风是一种血栓性炎症性疾病的概念[21]，溶栓或取栓是缺血性中风的标准治疗方法。血小板衍生的血管性血友病因子（vWF）是中风后免疫血栓形成的重要参与者，vWF的缺失可减少小鼠动脉粥样硬化斑块的形成[22]；还有研究证明通过特定抗体清除血小板胶原受体糖蛋白VI（GPVI），可显著减少大脑动脉阻塞后的梗死面积，且GPVI的耗竭不会导致出血并发症的增加，使得GPVI成为治疗中风的有力靶点。此外，炎症、ST段抬高型心肌梗死、急性心肌梗死、动脉粥样硬化也是研究热点。

图9 突显强度前25个关键词

3 结论

本文借助CiteSpace软件对WOS核心合集数据库上中性粒细胞和心肌梗死的相关文献进行整理和可视化分析。从合作关系图谱中识别出核心作者群和高产研究机构；从关键词共现图谱、突发检测中揭示了近20年来相关研究人员在心肌梗死的中性粒细胞作用领域的研究热点和重点研究方向，NLR对心肌梗死的预后为该领域的研究热点，中性粒细胞胞外陷阱、血小板平均体积、中风以及心肌梗死相关的心脏疾病等为最近的研究前沿，通过加大对该领域研究投入，加强国际间的合作交流来提高治疗水平，研制相关药物，减轻患者痛苦，降低死亡率，也为研究人员进一步开展该领域研究提供参考。