宫颈机能不全患者宫颈环扎术预后列线图模型的建立

余艳茹，陈向东

(驻马店市中心医院 妇产科，河南 驻马店 463000)

宫颈机能不全是早产和中孕期流产的重要原因[1]。妊娠期妇女宫颈机能不全发生率为0.05%～2%，有30%的复发率[1-3]。研究发现，宫颈环扎术后宫颈长度的测量有预测早产的价值[4-6]，Jung等[7]回顾性研究中显示，母血中性粒细胞与淋巴细胞比率(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)和羊水白介素-8(interleukin 8，IL-8)水平可能是宫颈机能不全患者预测紧急宫颈环扎32周前自发性早产的重要指标。虽有大量文献提出宫颈环扎术预后预测指标，但宫颈环扎术预后受多种因素影响。越来越多文献报道了列线图在肿瘤预后预测中的优势，图形直观，易于临床医生对预后进行个性化的预测[8-10]。本研究将探讨宫颈机能不全患者宫颈环扎预后的独立危险因素，并建立预测宫颈环扎术预后的列线图，以更好地预测环扎术后妊娠结局，为临床医生提供诊疗决策。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2019年1月至2021年12月在驻马店市中心医院妇产科行McDonald宫颈环扎术的245例宫颈机能不全患者临床资料，该调查研究对象均符合医学伦理学规定，患者均签署知情同意书。纳入标准：(1)符合宫颈机能不全诊断；(2)临床数据完整；(3)阴道、宫颈分泌物检查未见明显细菌感染；(4)可耐受宫颈环扎术，同时超声检查均证实为活胎。排除标准：(1)胎膜早破；(2)活动性出血；(3)有明显宫内感染迹象，体温≥37.2 ℃，心率≥100次·min-1，子宫有压痛，白细胞≥15×109L-1，阴道分泌物有恶臭味；(4)实验室检查提示有泌尿系统等感染；(5)规律宫缩；(6)胎儿较严重的先天缺陷；(7)较严重的内科合并症。手术适应证[11-13]：(1)以病史为指征的环扎术(预防性环扎术)，适用于在没有临产或胎盘早剥的情况下有1次及以上与无痛性宫颈扩张有关的孕中期流产史；(2)以超声检查为指征的环扎术，适用于孕24周内超声测量宫颈长度≤25 mm，有自然流产或早产史；(3)以体格检查为指征的环扎术(补救或紧急环扎)，适用于孕24周内宫颈扩张胎膜囊膨出且不伴宫缩。

1.2 随访采用电话随访方式，随访至妊娠终止。失访者视为删失，不纳入研究。妊娠终止为终点事件，随访截止时共收集病例245例，其中失访13例(5.31%)，完整数据232例(94.69%)，预后以行宫颈环扎术后妊娠延长时间，即环扎术后胎儿生存时间(以“周”计算)。

1.3 观察指标(1)宫颈环扎术后妊娠预后的独立危险因素：本研究纳入患者一般情况，如年龄、体质量指数(body mass index，BMI)(为环扎时BMI)、孕次、产次、胚胎个数、瘢痕子宫情况、是否为试管婴儿、术后是否保胎(术后口服药物或住院治疗为保胎)、环扎孕周、环扎适应证、有无宫颈创伤史、有无LEEP刀或锥切史、有无宫颈操作史。将上述临床指标进行单因素、多因素分析，筛选出影响宫颈环扎预后的独立危险因素。(2)列线图模型的建立及其验证：根据筛选后影响环扎术预后的独立危险因素建立预测列线图模型，并检测列线图模型的预测准确度。

1.4 统计学方法应用SPSS 21.0和Graph Pad Prism 7软件进行统计分析。采用Kaplan-Meier的log-rank法进行检验。并将潜在危险因素进行Cox单因素和多因素回归分析，筛选出影响宫颈环扎预后的独立危险因素。根据Cox多因素回归分析结果，采用R 3.5.0软件建立列线图模型。采用Bootstrap等量有放回重复抽样1 000次对列线图模型进行预测性能验证。用一致性指数(C-index)表示列线图模型预测性能，用校准图形法直观表示其预测符合度。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 宫颈机能不全患者资料比较采用Kaplan-Meier生存分析方法对232例因行宫颈环扎术的宫颈机能不全患者的各参数进行总体比较分析，发现生存分布在年龄、BMI、胚胎数、是否为试管儿、环扎适应证、宫颈创伤史中的差异有统计学意义(P<0.05)；在孕次、产次、是否瘢痕子宫、术后是否保胎、环扎孕周、有无LEEP刀术或锥切术史、宫颈操作史中生存分布差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。进一步运用log-rank进行两两比较分析，并对显著性水平进行Bonferroni校正，校正后的显著性水平为0.0167。对3种BMI进行比较发现：BMI<24 kg·m-2与BMI 24～28 kg·m-2两组之间的生存分布差异不具有统计学意义(χ2=0.937，P=0.333)；BMI<24 kg·m-2与BMI>28 kg·m-2两组之间的生存分布差异具有统计学意义(χ2=18.983，P<0.001)；BMI为24～28 kg·m-2与BMI>28 kg·m-2两组之间的生存分布差异具有统计学意义(χ2=9.718，P=0.002)。对3种环扎适应证进行两两比较发现，以病史为指征的环扎与以超声为指征的环扎比较，两组的生存分布差异无统计学意义(χ2<0.001，P=0.992)；以病史为指征的环扎与以体格检查为指征的环扎比较，两组的生存分布差异有统计学意义(χ2=12.188，P<0.001)；以超声为指征的环扎与以体格检查为指征的环扎比较，两组的生存分布差异有统计学意义(χ2=4.867，P=0.027)。

表1 宫颈机能不全患者宫颈环扎术后各参数分布情况及临床特征[n(%)]

2.2 Cox回归分析对影响宫颈环扎术预后的潜在危险因素年龄、BMI、胚胎数、是否试管儿、环扎适应证、宫颈创伤史进行Cox回归分析，发现BMI、胚胎数、环扎适应证、宫颈创伤史是宫颈环扎术预后的独立危险因素，有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 影响宫颈环扎术预后的Cox回归分析

2.3 宫颈环扎患者预后预测列线图模型如图1所示，根据多因素Cox回归分析结果成功建立列线图模型，预测宫颈机能不全宫颈环扎术后患者12、16、20周妊娠延长率(宫颈环扎术后妊娠延长12、16、20周的概率)的列线图模型的C-index是0.661(95% CI为0.626～0.665)。每一个预测指标刻度线上的数值与分数刻度线(Points)对应得分，所有指标的分数相加获得总得分，总得分对应宫颈环扎术后妊娠延长时间预测值。列线图模型的验证见图4。

图1 宫颈机能不全宫颈环扎术后妊娠延长时间的列线图模型

图2 预测12、16、20周妊娠延长率列线图模型的校准曲线

3 讨论

宫颈机能不全首选的治疗方式是宫颈环扎术，但宫颈环扎术对预防早产和降低围生儿死亡率的作用仍存在争议。从观察性研究中提取出最大量信息，特别是明确宫颈环扎术成功的预测因素仍然是一个重要的研究领域，可以指导临床医生对宫颈机能不全患者是否行宫颈环扎，从而减少无效宫颈环扎发生。宫颈环扎术术后妊娠延长率(即胎儿宫内生存率)受多种因素的影响，本研究结果显示，年龄、瘢痕子宫、孕次、产次、环扎孕周、试管儿、术后是否保胎、有无LEEP刀或锥切术病史与宫颈机能不全患者宫颈环扎术预后无关，而胚胎数、环扎指征、BMI及宫颈创伤史是影响宫颈环扎术后妊娠延长率的独立危险因素。

Arbyn等[14]的配对研究显示，当LEEP环切直径>2.5 cm时，术后发生宫颈机能不全引起早产的风险显著增加。Cho等[15]对161名锥切术后的女性进行了宫颈环扎术，与没有环扎术的患者相比，接受环扎术治疗的女性早产率更高(10.56比4.27，P<0.01)，多变量回归分析显示，与没有环扎的女性相比，在锥切术后接受环扎治疗的女性早产风险增加。然而，Sadler等[16]研究提示，锥切深度>1 cm是术后妊娠发生宫颈机能不全及早产或流产的独立危险因子。本研究中宫颈LEEP或锥切史与宫颈环扎患者的妊娠延长率无明显相关性。虽有研究发现宫颈LEEP或锥切史是宫颈机能不全的危险因素，但通过本研究发现，对伴有宫颈LEEP或锥切史符合宫颈机能不全诊断的患者，宫颈LEEP或锥切史并不能作为预测环扎术后妊娠结局的评价指标。

本研究结果发现，单胎和双胎生存分布存在差异性，Cox回归分析显示，胚胎数是预测宫颈环扎术后妊娠时间延长率的预测指标。Hamta等[17]研究发现，双胎宫颈机能不全患者中宫颈环扎在预防早产、低出生体质量及胎儿呼吸窘迫综合征是有效的。2013年相关指南指出与单胎相比，多胎妊娠的早产风险增加，不建议对双胎及以上多胎进行环扎[12]。因此，对双胎宫颈机能不全患者宫颈环扎仍存在争议。

Vyas等[18]和Shah等[19]研究表明，既往有早孕人流史的孕妇宫颈机能不全发生率是正常孕妇的5倍，1次及以上人工流产将显著增加早产及低出生体质量儿发生率，人流与早产有显著相关性(OR=1.35，95% CI 1.20～1.52)，但并未进一步探究其是否影响宫颈环扎术后妊娠结局。Taghavi等[20]对39名预防性行McDonald宫颈环扎患者的多变量分析显示，人流后宫颈仪器操作史是评价宫颈环扎术后妊娠结局的独立预后因素(OR=0.14，95% CI 0.03～0.72)，而年龄、BMI与宫颈环扎术妊娠结局无关。然而本研究发现，宫颈操作史、年龄与宫颈环扎术后的妊娠预后无明显相关性，而与BMI(HR=3.227，95% CI 1.168～8.921)有关。可能原因如下，Taghavi等[20]的研究是以病史为指征进行预防性环扎术，且纳入参数较少，而本研究是以病史、超声并结合体格检查为纳入标准，且纳入参数多，样本量大。

Suhag等[21]对102名孕期妇女进行回顾性研究发现，以病史为体征的宫颈环扎与以超声提示宫颈管长度小于25 mm或更短的宫颈环扎，两者分娩孕周无明显差异。Liu等[1]研究发现，以体格检查为指征的环扎与以病史为指征的环扎比较，差异有统计学意义。本研究中采用Kaplan-Meier生存分析法发现以病史为指征的环扎与以超声为指征的环扎比较，两组的生存分布差异无统计学意义，以体格检查为指征的环扎与以病史为指征的环扎比较，差异有统计学意义，与上述研究[1]一致。此外本研究还发现了以超声为指征与以体格检查为指征的环扎，术后胎儿生存差异有统计学意义。研究发现，宫颈扩张和羊膜囊膨出是宫颈环扎术后预测早产的危险因素[22-23]。本研究进一步证实了宫颈环扎指征是预测环扎术后妊娠结局的危险因素。

本研究中宫颈创伤史包括宫颈裂伤、生殖器官畸形、先天性宫颈发育不良。本研究发现宫颈创伤史是影响宫颈环扎术后妊娠延长率的预测指标。分娩时宫颈裂伤、先天性米勒管发育异常及生殖器官畸形都是宫颈机能不全的高危因素[13,24]，宫颈裂伤，有或没有由宫颈缝线引起的瘢痕形成，可能潜在地影响子宫颈的完整性和强度及其在随后的妊娠中的功能[25]。先天性宫颈发育不良主要由于宫颈组织的胶原纤维减少，妊娠中期子宫峡部伸长扩张形成子宫下段，胎儿和羊膜囊重力使宫颈逐渐缩短，在无腹痛情况下开大，继而发生晚期流产及早产[26]。生殖器官畸形可表现为子宫体积小，导致宫内压增高[24]，孕期宫内压增高可导致胎膜早破，进而导致流产早产等。

根据独立危险因素建立了预测宫颈机能不全宫颈环扎术后妊娠结局的列线图模型，可通过简单的计算得到宫颈机能不全环扎术后的妊娠延长率。进一步通过计算C-index评估模型的预测准确性和同质性，结果表明列线图预测模型与实际妊娠延长率密切相关，C-index 接近0.7，表明该列线图模型是一个可以对环扎术预后进行有效评估的预测系统。本研究为单中心的回顾性研究，可能存在混杂偏倚的影响，有待于未来的多中心随机对照实验的进一步验证。

综上所述，胚胎数、环扎适应证、BMI、宫颈创伤史是影响宫颈机能不全患者宫颈环扎术预后的独立危险因素，基于这4个临床特征建立的宫颈环扎术预后模型，可预测术后患者的妊娠结局，且能够对患者进行具体的、个体化的预测，帮助临床医生做出适合患者的治疗决策。但该模型的推广和应用需要通过扩大样本量和前瞻性的研究进行验证。