常见抗肿瘤药物所致肝血管损害的临床特点及诊治进展

曾涛 崇雨田 李新华

药物性肝损伤(DILI)是指暴露于各种人工合成或天然物质，包括各种药物、毒物、保健品及其代谢产物、辅料等所引起的肝损伤。国外报道DILI发病率为2.7～19.1/10万人[1]，而我国DILI发病率可能高达24.0/10万人[2]。随着肿瘤发病率逐年增加，临床抗肿瘤药物的广泛使用，DILI发病率也逐渐升高。我国最新流行病学调查研究显示，由抗肿瘤药物或免疫调节药物所致的DILI占6.08%[3]。DILI模式根据靶细胞受损类型可大致分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型、肝血管损伤型。肝血管损伤型相对少见，易被忽视，主要类型包括肝窦阻塞综合征(SOS)/肝小静脉闭塞症(VOD)、肝紫癜(PH)、巴德-基亚里综合征(BCS)、结节性再生性增生(NRH)、特发性非硬化性门静脉高压(INCPH)等[4]。肝血管损害的临床表现差异大，可从完全无症状到肝功能衰竭，典型临床表现主要为门静脉高压症候群，如食管胃底静脉曲张、上消化道出血、腹腔积液、脾脏增大等。为提高临床医师对抗肿瘤药物所致肝血管损害的认识，本文主要介绍常见抗肿瘤药物所致肝血管损害的临床特点及诊治研究最新进展。

一、引起肝血管损害的常见抗肿瘤药物

常见的抗肿瘤药物包括传统化疗药物、靶向抗癌药物、免疫治疗药物等。目前的研究已发现多种传统化疗药物，如放线菌素D、合成类固醇、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺等均可导致肝血管损害[4]。常见导致肝血管损害的药物及毒物见表1。

表1 常见导致肝血管损害的药物及毒物*

二、药物所致肝血管损害的主要机制

目前药物所致肝血管损害具体机制尚不完全清楚。肝窦内皮细胞(LSEC)是药物性血管损害的关键靶点。经口服或静脉给药的药物大多通过肝脏代谢，通过门静脉或肝动脉汇集于肝窦，且游离型药物尚可进入窦周隙(Disse间隙)，使LSEC两侧均暴露于高血药浓度中。LSEC因药物或毒素而损伤和脱落，导致肝窦流出道和下游肝小静脉阻塞，这是SOS/VOD的早期变化，其中LSEC谷胱甘肽耗竭可能起重要作用[5]。进一步研究发现，LSEC更早的变化是通过上调金属基质蛋白(MMP)-9和MMP-2的表达从而使一氧化氮(NO)表达减少，加重局部血流紊乱，MMP-9可降解Disse间隙的细胞外基质，最终导致LSEC坏死脱落，阻塞肝窦，从而导致小叶中央缺血坏死；而NO能强烈抑制MMP的合成[6]。此外，LSEC受损，组织因子释放，可激活外源性凝血途径，同时纤溶酶原激活物抑制剂-1水平升高，导致血栓形成，进一步加重肝血窦阻塞[7]。

LSEC损伤若未能及时修复，可引起肝脏非均质性灌注损害(LHP)。LHP是指由于LSEC受损，导致肝脏灌注受损部位出现肝萎缩或细胞凋亡，而保留灌注的区域出现反应性增生，即NRH。LHP可进一步引起肝门静脉硬化、不完全分隔性肝硬化、NRH和部分结节性转化。LSEC另一种结局是损伤快速消退，包括肝窦腔隙阻塞碎屑的清除及肝窦内皮祖细胞(LSEPC)对LSEC完整性的修复。LSEPC主要来源于骨髓，对LSEC的修复起关键作用，外源性毒物或药物可选择性抑制骨髓和循环中的LSEPC，而在接受根除放疗或化疗处理时，骨髓LSEPC则受到全面的抑制，最终影响LSEC的修复[5]。药物所致肝血管损害的机制尚有氧化应激、炎症损伤、肝纤维化、血小板功能改变、遗传易感性等，仍待进一步研究。

三、抗肿瘤药物所致肝血管损害的临床特点及诊疗进展

1.SOS/VOD：SOS是一种肝血管疾病，其特征是肝小叶中央区明显的窦性充血和出血性坏死，而肝中、大静脉通畅，中央和小叶下肝静脉因内皮下水肿和纤维化而出现非血栓性闭塞。SOS最初主要见于摄入富含双稠吡咯生物碱(PA)植物的人群和病牛等，因肝脏病理可见肝小叶中央静脉和小静脉闭塞，故又称VOD。随着各种化疗药物问世，肿瘤化疗药物所致的SOS报道逐渐增多，尤其多见于以“白消安、环磷酰胺”为主的骨髓造血干细胞移植(HSCT)前进行的“预处理”或“诱导缓解”方案，因此SOS/VOD被认为是HSCT的一种常见并发症[8]。

(1)发病情况及临床特点：因SOS/VOD诊断标准存在差异，各地报道的发病率差异较大。近期一项基于西方国家多项研究的Meta分析结果显示SOS/VOD总发生率为15%[9]；韩国SOS/VOD总发生率在成人中为7.8%～8.9%，儿童中为14.0%[7]；我国尚缺乏相关报道。

SOS/VOD患者临床表现多无特异性，可完全没有症状，数天至数周内自发消退或发展至肝功能、多器官功能衰竭而死亡。特征性临床表现多与门脉高压相关，表现为因液体潴留导致体重增加、对利尿剂反应差、伴或不伴腹腔积液、压痛性肝肿大和黄疸[10]。根据McDonald分级标准，SOS/VOD大致可分为轻度、中度、重度[4]：轻度多为自限性，无需特殊处理；中度指经利尿剂及镇痛药物治疗后可完全治愈；重度指需要治疗、患者死亡或治疗超过100天后仍未见好转。

(2)诊断：目前关于SOS诊断标准的研究大多集中在HSCT相关SOS/VOD。我国学者于2017年提出“南京标准”，其主要应用于吡咯生物碱相关的肝窦阻塞综合征(PA-HSOS)诊断[11]。而对于HSCT后SOS/VOD的诊断尚缺乏特异性指标，多基于临床特征。目前主要根据修正的西雅图标准和巴尔的摩标准进行诊断[8]，这两种诊断系统确定了SOS/VOD诊断的临床特征，但敏感性和特异性还不明确。随着对SOS/VOD的认识及影像学的发展，既往的标准已不再适用，因此2016年欧洲血液与骨髓协会(EBMT)修订了SOS/VOD诊断标准，将SOS/VOD分为经典SOS/VOD(HSCT后≤21天)和晚发SOS/VOD(HSCT后>21天)[12]，并基于疾病进展速度、胆红素水平、肝功能、肾功能和体重增加情况5个指标，将SOS/VOD分为轻度、中度、严重和极重度4个等级。韩国一项多中心回顾性研究结果显示，轻、中、重度SOS/VOD患者的100天死亡率分别为8.3%、8.0%和2.7%，而极重度患者的100天死亡率为36.7%[13]。以上结果均提示，及时对患者进行医学干预，防止其进入极重度，对患者预后具有重大影响。详细诊断标准见表2。

表2 SOS/VOD的诊断标准

(3)防治措施

①识别危险因素：常见的危险因素包括既往肝病病史、既往SOS/VOD病史、目前正在进行实体癌治疗(特别是结直肠癌肝转移)、术前血小板计数低、术前γ-谷氨酰转肽酶及ALT水平异常、女性、化疗结束与肝切除之间的间隔时间短等[4,14]。早期识别高危因素对SOS/VOD的预防有重要作用，及时停用SOS/VOD相关的非必要药物或降低HSCT前“骨髓根除”方案强度或选择SOS/VOD风险较低的方案可能减少SOS/VOD的发生，但需同时平衡抗肿瘤治疗的疗效。

②疾病监测与支持治疗

a.疾病监测：HSCT后SOS/VOD的标准治疗策略侧重于支持性护理措施，包括充分的液体和钠平衡及避免使用肝毒性、肾毒性药物。临床监测贯穿整个HSCT过程，以便及时发现症状和体征的变化，如黄疸、肝脏肿大、体重增加、腹腔积液等[10]。意大利骨髓移植小组为此制定了一套适用于疑似或已证实SOS/VOD患者的详细操作流程图和动态监测工具[15]。

b.支持治疗：支持治疗方面包括维持机体水钠平衡、营养支持、评估出血风险、治疗败血症及器官衰竭、心理社会支持。

③药物治疗

a.去纤苷：其为美国和欧盟唯一批准用于HSCT相关严重SOS/VOD的药物。目前已完成的一项前瞻性Ⅲ期研究已证实去纤苷可降低SOS/VOD高危患儿的发生率[16]；成人患者中，尚缺乏前瞻性研究报道，但一些回顾性研究结果表明，接受去纤苷预防治疗的患者SOS/VOD发生率更低[17-18]。近期一项Meta分析结果显示，无论患者是否合并器官功能衰竭，接受去纤苷治疗对儿童及成人患者均有明显的生存获益[19]。

b.抗凝治疗：抗凝治疗是我国PA-HSOS的主要治疗方法。近期的一项多中心回顾性研究分析了249例PA-HSOS患者的临床数据，结果证实抗凝治疗可使轻度或中度PA-HSOS患者临床获益，但在重症或极重症患者中效果较差，考虑可能为肝功能恶化的不利影响抵消了抗凝治疗的积极作用[20]。国内一些小样本报道也肯定了抗凝治疗在PA-HSOS中的作用，因此我国的专家共识建议对于存在腹腔积液、黄疸等表现的急性期/亚急性期患者应尽早开始抗凝治疗，抗凝治疗并不会增加患者出血风险[20-21]。然而，目前仍缺乏大样本的前瞻性随机对照试验证明其确切效果。国外有关抗凝治疗的研究多基于HSCT后的SOS/VOD。一项大型Meta分析结果显示，使用普通肝素或低分子量肝素防治SOS/VOD并无获益，反而增加了患者出血风险[22]，因此对于HSCT后SOS/VOD多不建议予以肝素预防[8,10]。

c.熊去氧胆酸(UDCA)：UDCA为亲水胆汁酸，可减轻肝脏毒性，目前其在SOS/VOD中的应用证据尚不充分。一些更早的前瞻性随机试验结果提示UDCA可降低SOS/VOD的发生率，而一些研究则认为没有影响；随后的一项Meta分析综合分析了既往临床随机研究结果，表明接受UDCA的患者SOS/VOD风险降低[22]。基于此，EBMT推荐，对于SOS/VOD高风险患者，可根据病情尝试UDCA治疗[23]。

d.类固醇类药物：目前尚缺乏类固醇类药物的前瞻性随机对照试验，既往的一些研究结果提示高剂量甲泼尼龙对儿童重度SOS/VOD可能有效，国外的指南因此推荐可尝试将甲泼尼龙用于VOD/SOS的治疗[24]，但需注意感染相关并发症。

e.其他药物：既往用于治疗HSCT后SOS/VOD的药物包括前列腺素E1、己酮可可碱、组织型纤溶酶原激活剂、N-乙酰半胱氨酸、抗凝血酶Ⅲ等，目前研究认为上述药物多无明显获益[8-9，25]。

2.肝紫癜(PH)与肝窦扩张：PH是一种相对罕见的肝脏良性病变，病理组织可见灶状扩张的肝窦，伴肝窦网状支架塌陷，肝窦内皮细胞缺失，代之以多个充满血液的囊腔，从直径小于1毫米到几厘米不等[25]，因肝脏大体呈紫蓝色或红色，故命名为PH。目前研究认为其病因可能涉及3个方面[26]：(1)药物相关因素；(2)自身免疫机制相关因素；(3)感染相关因素。目前常见的抗肿瘤药物如类固醇类药物、他莫昔芬、甲氨蝶呤、硫嘌呤、硫唑嘌呤、砷剂等均可引起PH。相比之下，肝窦扩张无特异性，所有引起肝脏血流改变的疾病均可见肝窦扩张，临床上几乎所有常规穿刺活检组织均可见轻微的肝窦扩张。

(1)临床特点及诊断：PH的临床起病隐匿，多无症状或表现为原发疾病的特征，大多在尸检或术中发现。肝脏肿大、腹腔积液、肝功能异常、黄疸为其常见的临床表现。部分患者可出现非特异性症状，如发热、纳差、腹胀、腹痛等。少数患者可出现门脉高压、肝肺综合征、肝破裂等严重情况，严重的腹痛多因肝脏破裂出血所致，可危及生命。

PH的诊断通常较困难，极易漏诊、误诊。大多数患者疾病发展至弥漫性病变或严重并发症时才被发现。诊断主要依靠影像学检查及肝脏组织病理检查。肝脏超声检查可见肝脏肿大、不均匀低回声、假性囊肿，CT主要表现为多发不规则低密度病灶，增强CT扫描肝脏表现为不均一密度，在动脉期和静脉期分别表现为向心性强化及离心性强化。肝脏组织病理检查符合PH的病理表现是诊断的“金标准”。

(2)防治:PH无特殊治疗方法，重点在于早诊断，特别是术前诊断，有助于避免非必要的手术或活检，防止严重的并发症，如肝功能衰竭、肝脏破裂等。一旦确诊，应停用引起PH的相关药物，并进行对症处理。

3.BCS：BCS被定义为由各种原因所致的从肝小静脉到下腔静脉和右心房交界处的任何水平的开放性肝静脉流出阻塞[27]，可引起肝后性门静脉和下腔静脉高压，最终导致淤血性肝硬化。BCS大多为原发性，继发性占比不足1%[28]。大静脉阻塞似乎没有特定的病因，为多因素、多种机制参与的复杂过程。其机制主要与患者凝血功能异常相关。国外研究结果提示，88%的患者存在血栓形成前状态[28]。而常见的抗肿瘤药物，如铂类、蒽环类药物、合成类固醇、他莫昔芬等均可影响机体凝血功能[29]，与深静脉栓塞有密切联系。

(1)发病情况及临床特征:不同地区报道BCS的发病率差异较大，国外报道BCS的发病率为0.17～0.87/100万人[30-31]。我国发病率约为0.88/100万人，其中70%来自江苏、山东、河南和安徽4省[32]。BCS临床表现差异大，可完全无症状，也可发生暴发性肝衰竭。临床表现主要为门脉高压及下腔静脉高压症候群，如腹痛、肝脏肿大、腹腔积液、腹壁及下肢静脉曲张等。主要临床特征与静脉阻塞的部位、数量、起病方式、年龄、地理位置等相关。西方国家BCS患者通常为急性起病，而东方国家通常起病缓慢，约15%的患者完全无症状[33]。暴发性肝衰竭多见于肝静脉3支同时阻塞。临床上，BCS可简单分为无症状期(AP)和症状期(SP)，SP可进一步分为慢性SP和急性SP，前者指伴有明显的门脉高压症状和肝功能保留，后者以肝功能衰竭为特征[34]。根据肝静脉阻塞部位，可分为下腔静脉型、肝静脉型和混合型。我国以混合型为主(63%)，下腔静脉型、肝静脉型分别占6%和31%[33]。

(2)诊断:由于BCS发病率低，部分起病隐匿，多以下肢静脉曲张、下肢水肿、皮肤溃疡等非特异性表现为主，临床医师对BCS往往诊断不足，大多数患者从症状出现到诊断为BCS的时间延迟了6个月[35]。BCS诊断主要依靠影像学检查，多普勒血管超声检查是主要筛查手段，联合计算机断层扫描静脉成像(CTV)、MRI可提高其诊断的准确率，数字减影血管造影(DSA)是诊断BCS的金标准。此外，血液学检查也是BCS综合检查的重要组成部分。国外研究结果显示，70%患者可见凝血功能异常，包括Ⅳ因子和Ⅴ因子、抗凝脂抗体、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ等水平异常，20%患者可发现至少两种基础疾病[36]。

(3)治疗:BCS治疗可概括为两个方面：抗凝与肝静脉减压。

a.抗凝:西方BCS患者往往存在血液高凝，因此欧洲肝脏研究协会建议BCS终身抗凝[4]，而我国患者多为介入、手术治疗的辅助方式。

b.肝静脉减压:主要包括血管内介入治疗及外科手术治疗。血管内介入治疗的目的主要是缓解静脉流出道阻塞，包括血管成形术、TIPS和溶栓术。血管成形术可恢复BCS患者肝脏的生理血流量，是目前BCS首选治疗方法[28]。TIPS主要适用于肝静脉广泛闭塞、血管成形术后效果欠佳或反复再次闭塞及肝移植过渡性治疗。BCS导管内溶栓相对少见，可用于支架内血栓形成或急性BCS。

4.NRH：NRH是肝脏血流灌注变化异常所致的一种较为罕见的肝脏良性增生性病变。NRH病因尚不明确，与多种药物或毒物暴露及多种系统性疾病(如骨髓和淋巴增生性疾病)、自身免疫性疾病(如多发性肌炎、系统性红斑狼疮等)、感染性疾病(如HIV感染等)有关[37]。在抗肿瘤药物所致的血管损害中，临床多见于奥沙利铂化疗的患者，其他药物如巯唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、曲妥珠单抗、铂类等药物亦可引起NRH。目前认为其机制为肝细胞对血管损伤的一种代偿性反应[38]。一项国外的研究结果显示，NRH的总体发生率为0.26%～0.72%[39]。

(1)临床特点与诊断:NRH起病隐匿，早期往往无任何症状，中晚期多表现为INCPH，常见症状为血小板减少、腹腔积液、食管静脉曲张、脾脏增大等。诊断NRH十分困难，实验室检查及肝脏影像学检查结果多无特异性，影像学结果可表现为小于1毫米到数厘米的弥漫性小结节或局灶性肿块[40]，常被误认为肝转移瘤。肝脏组织学检查是NRH诊断的基础，但由于NRH病变轻微，即使经验丰富的病理医生也易漏诊[38]。因此，临床上对于存在门静脉高压但无肝纤维化的患者应高度怀疑NRH。NRH预后取决于是否合并门脉高压、相关的全身性疾病和增生性结节破裂的风险。

(2)治疗:药物性NRH治疗的关键是早期发现并及时停药，停药后NRH可消退或停止进展。NRH目前无特异性的治疗方式，临床治疗主要是针对门静脉高压及其合并症。

5.INCPH：其为一组异质性疾病，其共同特点是存在门静脉高压，但无肝硬化，是一种较罕见的肝血管疾病。由于病因及组织学上的异质性，INCPH既往又称为特发性门静脉高压、非肝硬化门静脉纤维化、良性肝内门静脉高压症、阻塞性门静脉血管病等。由于既往命名混乱且具有一定局限性，如疾病早期患者往往不存在门脉高压，同时门静脉血栓形成是病程中常见的并发症，而在临床诊断过程中，通常排除了上述情况。另外，INCPH还可与一些已知疾病(如脂肪肝、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎等)共存，临床通常缺乏准确认识。因此，最近De Gottardi等[41]提出了有关INCPH的新术语，即门窦血管疾病(PSVD)。PSVD诊断强调组织学改变，涵盖了INCPH、闭塞性门静脉病变和NRH等疾病，其是否能广泛应用于临床尚需进一步验证。

目前INCPH病因仍不明确，包括感染性、免疫紊乱、药物与毒物损害、血液高凝状态等，常见可引起INCPH的抗肿瘤药物包括奥沙利铂、甲氨蝶呤、巯唑嘌呤、砷剂等[42]。在西方国家NRH是INCPH最常见的病理表现，除此之外，INCPH涉及的病理变化还有闭塞性门静脉病变、肝窦扩张、中央静脉扩张等。由于既往命名不统一，尚缺乏可信的流行病学资料。

(1)临床特点及诊断：INCPH前期可无任何门静脉高压表现，典型表现主要以门静脉高压所致的无症状性上消化道出血反复发作、门静脉血栓形成、脾脏增大、脾功能亢进、静脉曲张为主，少数可出现肝肺综合征。我国的一项单中心回顾性研究结果显示，INCPH临床表现以脾脏增大(91.3%)、脾功能亢进(68.9%)多见，有静脉曲张及静脉曲张出血史的患者分别为57.0%和22.2%，半数以上患者因脾功能亢进而出现血液系统异常(白细胞减少、贫血和血小板减少)[43]。与肝硬化相比，其肝功能多正常，腹腔积液、黄疸等肝功能失代偿的表现很少见，远期预后也优于肝硬化。此外，INCPH常合并门静脉血栓。

INCPH尚无明确特异诊断方法，主要为排除性诊断，当无特殊临床阳性表现时，需行肝脏组织病理检查排除肝硬化可能。INCPH诊断要点包括以下4项[4]：(1)临床表现符合门静脉高压相关症候群，如上消化道出血、脾脏增大、贫血等；(2)门静脉与肝静脉通畅，肝功能通常正常；(3)排除肝硬化及BCS、门静脉血栓等其他非肝硬化门静脉高压症；(4)INCPH组织学表现。肝脏组织病理检查可协助INCPH诊断，2019年国际肝脏病理学研究学组将INCPH病理学改变归纳为门静脉狭窄、门静脉疝、汇管区高度血管化、门脉周围血管异常4种类型[44]。由于以上病理特征非INCPH特有，临床上需排除其他相关继发性因素，如肝外门静脉闭塞症(EHPVO)等。INCPH肝静脉压力梯度(HVPG)多无异常或轻度升高，对有门脉高压临床症状但HVPG<10 mmHg的慢性肝病患者，需常规排除PSVD[45]。

(2)治疗：目前对于INCP的治疗尚处于探索阶段，对于门静脉高压，可遵循肝硬化门脉高压指南管理策略；对已发生食管胃底静脉曲张膜破裂出血的患者，应积极抢救、纠正休克、予以液体复苏等，同时予以药物止血，包括生长抑素、特利加压素等，并及时行内镜下止血或行TIPS治疗。非选择性β受体阻滞剂(卡维地洛等)和胃镜套扎治疗可应用于食管胃底静脉曲张二级预防。对仅有内镜下轻微食管胃底静脉曲张患者，一般不主张积极处理，仅需密切随访即可。

综上所述，抗肿瘤药物在临床治疗中导致的相关肝血管损害并不少见，早发现、早处理是临床诊治抗肿瘤药物所致肝血管损害的关键。由于其临床表现较为隐匿、诊断较困难而易耽误病情，因此需要我们在临床工作中加深认识、提高警惕。随着新型和靶向抗肿瘤治疗药物的出现，监测相关肝毒性对于及早诊治肝血管损害和提高肿瘤治疗疗效的重要性日益突出。抗肿瘤药物所致肝血管损害的具体发病机制及特异诊断方法仍有待进一步研究，但提高我们的临床认识水平，尽早识别不同抗肿瘤药物所致肝血管损害的临床表现，对于早诊、早治具有至关重要的价值。