冠心病PCI术后心脏康复中医药应用的Meta分析*

官晓欢，潘明垚，陆敬平，王 沛，潘 涛

(南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029)

20世纪以来，全球冠心病的发病率逐年上升，而且呈年轻化趋势，严重危害人类的生命健康。随着现代急诊急救能力的不断提高和急救医疗服务体系的不断完善，以及急诊冠脉介入术(PCI)等技术的广泛应用，使冠心病患者急性期住院死亡率明显下降，带来了欧美很多国家冠心病死亡率呈现下降趋势，但我们国家冠心病总死亡率却居高不降[1]。众多研究已经证实，心脏康复可以改善患者心功能、延长寿命、提高生活质量，降低心血管事件死亡率[2]。目前西方国家已经积累了一定的经验，形成了以运动为核心的相对完善的心脏康复体系。我国心脏康复发展较晚，但近几年关于中医药联合常规心脏康复的临床研究日益增多，为探索具有中国特色的中西医结合心脏康复模式，将中医药治疗科学地、合理地纳入心脏康复过程中，本研究拟初步评价冠心病PCI术后患者心脏康复中医药的应用。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究设计 冠心病PCI术后患者心脏康复联合中医药干预的随机对照试验(randomized controlledtrial，RCT)。

1.1.2 研究对象 明确诊断为冠心病并且行PCI术的患者。

1.1.3 干预措施 对照组接受常规冠心病PCI术后心脏康复治疗，观察组联合使用中医药干预，包括汤剂、中成药及其他中医治疗措施。

1.1.4 结局指标 (1)中医症状疗效。(2)左室射血分数(LVEF)。(3)心绞痛评分。(4)6 min步行试验(6MWT)。(5)主要心血管不良事件(MACE)。

1.2 文献排除标准 包括：(1)研究对象除冠心病外有其他严重合并症的文献。(2)干预措施非单一、结局指标不一致的文献。(3)重复发表、试验数据不全的文献(如有重复发表文献，则保留数据最全文献)。(4)综述、会议摘要、新闻等的文献。

1.3 检索方法 计算机检索Cochrane Library、Web of science、Embase、PubMed、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库、维普数据库，语种限中、英文。以中文检索词“冠状动脉粥样硬化性心脏病(或冠心病)PCI术并含心脏康复并含中医药(或中药)”；英文检索词“coronary heart disease after percutaneous coronary intervention AND Cardiac rehabilitation AND traditional Chinese medicine(or Chinese herb or Chinese medicine)”进行初步检索，后对纳入文献的参考文献等进行二次检索，由2人独立进行文章的检索和纳入，有异议请第三人进行判断。检索时间截至2021年2月。

1.4 文献处理及质量评价 由2名研究者根据上述检索方法检索后，对文献进行筛选。阅读题目及摘要初步排除不相关的文献，然后进行全文阅读，并采用Cochrane Reviewers Handbook 6.1[3]中偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价。具体评价内容包括：(1)随机序列生成。(2)分配隐藏。(3)患者和工作人员盲法。(4)结局评价者盲法。(5)结局数据完整性。(6)选择性报告结局。(7)其他偏倚(如研究有特殊设计可能存在潜在偏倚、试验组和对照组基线情况不一致等)，通过阅读全文对每项标准做出低偏倚风险、高偏倚风险或不清楚的判断，并绘制Cochrane风险偏倚评估图。如果在文献筛选、质量评价、数据提取过程中产生争议，由第3人参与讨论并最终达成一致。提取筛选出文献的第一作者、发表年份、样本量、性别、年龄、干预措施、疗程及结局指标。

1.5 统计学方法 利用RevMan5.4软件进行Meta分析。首先进行异质性检验，采用χ2检验联合I2检验确定各研究间是否存在异质性，当P≥0.1，I2<50%，表示研究间异质性较小，采用固定效应模型；若P<0.1，I2≥50%，表示研究间统计学异质性较大，分析异质性来源，采用随机效应模型；若P<0.1 且无法判断异质性的来源，则采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检相关文献94篇，其中英文文献1篇。经Note Express 3.2.0文献管理软件去除重复文献后获得文献71篇；经阅读文题和摘要，剔除文献15篇；进一步阅读全文，去除明显不符纳入标准的文献23篇，获得33篇；排除非RCT或研究方法不吻合的研究，排除结局指标不一致及研究质量偏低的文献，最终纳入21篇RCT研究，文献筛选流程见图1。

图1 检索及文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征 共纳入21篇随机对照试验[4-24]，包括1896例研究对象，其中中医药治疗组946例，对照组950例，研究组别间均衡性较好，具有可比性。干预措施方面，除术后常规西医治疗外，8篇文献[5，7，12，15，20-24]联合康复运动治疗，包括家庭心脏康复或运动康复，其余13篇文献[4，6，8-11，13-14，16-19]对照组均予常规西药治疗。不良反应方面，共13项研究[4，7-14，18，20-22]报告了不良反应，3篇文献[8，10，20]详细报告了不良反应，其余10篇文献报道未出现不良反应，其余8项[5-6，15-17，19，23-24]研究未提及不良反应的发生。文献基本特征详见表1。

2.3 纳入文献的质量评估

2.3.1 随机数列的产生 纳入的21篇文献中，均提及“随机”字样，其中17篇文献采用随机数字表法[1-4，6-10，12-16，18-20]，评价为“低风险”；其余 4 篇文献仅提及随机分组[5，11，17，21]，具体随机方法未描述，对部分可查询到联系方式的作者发送邮件询问后仍未明确上述文献所采用的研究方法，评价为“不清楚”。

2.3.2 分配隐藏的实施 21篇文献中有5篇文献提及使用密不透光的信封进行分组分配[4，6，10，12，20]，评价为“低风险”，其余文献均未提及分配方案隐藏方法[5，7-9，11，13-19，21-24]，属于“不清楚”。

2.3.3 对研究者、受试者实施的盲法 纳入的 21 篇文献中，有4篇文献[7，8，14，20]实施了盲法，评价为“低风险”；其余 17篇文献未提及盲法的实施[4-6，9-13，15-19，21-24]，考虑到未使用安慰剂且中、西药剂型间的差异，认为设盲的可能性不大，均评价为“高风险”。

表1 纳入文献的基本特征

2.3.4 研究结局盲法评价 21篇文献中仅有1篇提到对研究对象及数据统计者使用盲法[8]，评价为“低风险”，其余20篇文献均未交待是否给予研究结局实施盲法，评价为“不清楚”。

2.3.5 结局数据的完整性 1 篇文献报告了3例患者失访或脱落[4]，其中治疗组因主动脉夹层剔除1例，观察组因死亡脱落2例，评价为“高风险”；1 篇文献报告了6例患者失访[5]，治疗组与对照组均脱落失访3例，随访期间服用其他中药1例，主动退出试验2例，失访3例，评价为“高风险”；1 篇文献报告了2组各脱落1例[12]，对照组因未复诊出现出现 1 例脱落病例，试验组因不能坚持训练出现 1 例终止病例；1篇文献报告了试验组脱落3个，对照组脱落6个[10]，评价为“高风险”；1篇文献报告了2例被剔除(2组各1例)，有6例患者自然脱落、失访(干预组2例，对照组4例)[7]，评价为“高风险”；1篇文献报道常规西药组脱落2例；西药联合中药组脱落4例[22]，评价为“高风险”；1篇文献报道因中途终止研究剔除了3 例患者，失访剔除了5例[24]，评价为“高风险”；余 14篇文献无失访、退出研究等情况，评价为“低风险”。

2.3.6 选择性报告研究结果 21篇文献均报告了预先设定的结局指标，评价为“低风险”。3.3.7 其他偏倚来源：1篇文献报道可能存在多中心设备不同存在测量误差[8]，评价为“高风险”，其余20篇文献均未描述其他偏倚可能，评价为“低风险”。偏倚风险评估结果见图2。

图2 纳入文献研究的质量评价

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 中医证候疗效 共有12篇文献[4-6，9-11，13-15，20，22，24]报告了中医证候疗效，共961例患者。数据分析显示各研究异质性较高(P<0.00001，I2=58%)，采用随机效应模型分析显示，治疗组可改善中医证候，差异有统计学意义(RR=1.31，95%CI(1.22～1.42)，P<0.00001)。由于异质性较大，进行敏感性分析，逐一剔除纳入的研究进行分析，发现剔除张璇[6]的研究后，剩余研究间无异质性(P<0.00001，I2=0%)，提示该研究是导致异质性较高的来源，分析其原因，可能与对中医证候疗效的评价标准不一致相关。见图3。

图3 中医证候疗效

2.4.2 心功能评价(LVEF) 共11篇文献[7，8，11，14，16-20，22，23]以左心室射血分数评价心功能，共1110例患者，11篇RCT合并结果间存在统计学异质性(P<0.00001，I2=79%)，采用敏感性分析，逐一剔除纳入的研究进行分析，异质性无明显改变，采用随机效应模型，结果显示治疗组较对照组更能改善左室射血分数，差异有统计学意义(MD=3.13，95%CI(1.82～4.44)，P<0.00001)。异质性较大，考虑与疗程、测量方法及部分急诊PCI患者心功能未明显下降有关。见图4。

图4 心功能评价(LVEF)

2.4.3 心绞痛发作情况 共5篇文献[4，12，16，21，24]报道了心绞痛发作情况，共385例患者，研究间异质性较大(P=0.03，I2=90%)，采用随机效应模型合并，结果显示服用中医药后心绞痛发作减少，差异有统计学意义(SMD=6.10，95%CI：0.58～11.62，P<0.00001)。进一步探索异质性来源，逐一去除各项研究观察异质性变化，去除异质性较大的1项胡晓贞[24]的研究，其合并效应量未反转，证明结果稳健可信。见图5。

图5 西雅图心绞痛发作情况

2.4.4 6 min步行试验 4篇文献[7，12，13，17]报道了6 min步行试验结果，共216例患者，研究间异质性较大(P<0.00001，I2=97%)，采用随机效应模型，结果显示差异无意义(MD=40.07，95%CI：-8.76～88.90，P<0.00001)。进行敏感性分析，剔除何鑫[12]的研究，结果显示，治疗组较对照组6 min步行距离增加，差异有统计学意义(MD=53.98，95%CI：11.40～96.57，P<0.00001)。分析原因可能为何鑫随访时间为6月，其余3项研究随访时间较短，均为12周。见图6。

图6 6 min步行试验

2.4.5 MACE发生率 共4篇文献[4，8，18，23]报道了MACE发生率，共585例患者，研究间异质性较大(P=0.13，I2=51%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，实验组较对照组MACE发生率少，差异有统计学意义[RR=0.40，95%CI(0.20～0.78)，P=0.008]。进一步进行敏感性分析，剔除廖鹏达[8]的研究后，剩余研究间无异质性(P<0.00001，I2=0%)，说明该研究是导致异质性较高的来源。见图7。

图7 MACE发生率

2.5 安全性评价 有13项研究[4，7-14，18，20-22]报告了不良反应，其中1项研究[8]中试验组出现1例ALT升高，1例皮下瘀斑；1项研究[10]中l例患者出现呕吐现象，予胃复安对症处理后好转，继续参与研究；1项研究[20]中试验组1例患者出现运动时乏力，1例出现皮疹，未见明显牙龈及大便出血症状。其余10项研究均报道未出现不良反应，所有研究对象均未因不良反应退出研究。8项研究[5，6，15-17，19，23，24]未提及不良反应的发生。研究证明，中医药的应用未明显增加不良反应的发生，无严重不良事件发生，具有安全性。

2.6 偏倚分析 对纳入的文献数大于10项的分析绘制倒漏斗图，以检验是否存在发表偏倚。对中医证候疗效、心功能评价(LVEF)进行倒漏斗图分析，结果显示分布不完全对称，存在缺角情况，提示可能存在发表偏倚，见图8、图9。

图8 中医症状疗效发表偏倚漏斗图

图9 心功能评价(LVEF)发表偏倚漏斗图

3 讨论

随着人类生活方式的改变，冠心病的发生率日益增长，随着我国对急性冠脉事件的急救体系的逐步完善，尤其是“急性胸痛中心”的普及与应用，冠心病急性心肌缺血事件的带来的急性期死亡率有明显下降的趋势，但我国冠心病的总死亡仍然呈现上升的趋势，究其原因，血运重建后住院时间的缩短，以及后续对心脏康复的认识和应用不足，是重要的原因之一。我国心脏康复提出以5大处方为核心，对心血管疾病患者进行全面康复的多学科管理，包括药物处方、运动处方、营养处方、心理处方(含睡眠管理)、戒烟处方等。5大处方模式融合了生物医学、心身医学与行为医学的整合医学模式[25]。近期发布的2020年《美国心肺康复协会(AACVPR)心脏康复指南第6版》[26]进一步强化了心脏康复的概念，认为心脏康复是一种完整的，能极大减轻医疗财政负担的高性价比的医疗措施。强调心脏康复可以从各个方面进行危险因素管理，以减缓动脉粥样硬化速度，改善患者生活质量，降低冠脉事件再发生率。目前在各个国家的临床指南中已经将心脏康复作为最高级别的推荐和证据水平[27-31]。但我国心脏康复仍处于初步阶段，研究显示全国三级医院已开展心脏康复的仅39所，且发展水平参差不齐，开展现况仍不理想[32]。目前国内相关指南仍参考西方指南为主，西方心脏康复模式并不完全适合于我国国情，因此，发挥中医药的优势，与西方心脏康复优势互补，构建具有中国特色的中西医结合心脏康复模式，具有重要的现实意义。

冠心病属于中医学“胸痹”、“真心痛”之范畴。《金匮要略》把本病病因病机总结为“阳微阴弦”，其本质为本虚标实。张伯礼院士[33]对近40年冠心病中医证候特征进行文献分析发现本虚中以气虚为首，标实中以血瘀为首。结合现代背景下冠心病的发病原因多为生活不规律，饮食肥甘厚味，加之生活压力较大，正如《症因脉治》云：“胸痹之因，饮食不节，饥饱损伤，痰凝血滞，中焦混浊，则闷食闷痛之症作矣”。冠心病PCI术后患者多以气虚血瘀为主[34]，治法当以益气温阳，活血化瘀为主。本研究纳入21篇RCT，其中10篇研究采用益气活血方药，主要包括黄芪、当归、丹参、川芎、赤芍、桃仁、红花等，与冠心病患者多虚多瘀相符。本研究结果显示，心脏康复联合中医药治疗，较常规心脏康复在改善患者临床症状，提高心功能，降低心血管事件等方面有显著疗效，且不良反应少，安全性高。徐丹苹[35]认为，中西医结合心脏康复的核心是基于辨证基础上的中药或中成药的应用，最大难点是中药与西药处方的有机融合，最终达到1+1>2的疗效。中医学的辨证论治、整体观及因人因时因地的三因学说，均强调了对患者的个体化治疗，在心脏康复中可以根据患者的疾病进程及个人体质、病因病机特点，进行量身定制心脏康复处方，联合中医药治疗实施心脏康复，必将获得更佳的依从性与获益。魏雪等[36]从经筋理论研究冠心病，认为经筋是十二经脉之气结聚散络于筋肉骨节的体系，与脏腑密切相关，且多条经筋循行过心，为中医药从强筋疏络方向治疗冠心病提供了新思路。但中医药在心脏康复中应用目前尚缺乏规范的、统一的规范与临床路径，导致中医药的应用多局限于名家经验，可重复性低。

本研究由于客观原因，存在一定的局限性。首先，研究纳入的23篇文献的文献质量评价分值普遍偏低，研究设计方法学质量不高，仅一篇文献涉及双盲，对随机序列的产生，分配隐藏，盲法的实施等方面的描述不够全面，且同时存在小样本研究，一定程度影响了结果可靠性；另外，文献使用的中医药剂型不完全相同，干预的疗程不同，对研究结果存在一定影响，而且文献采用的结局指标不一致，差异性较大，对本次研究结果造成了一定影响。同时也提醒我们，积极开展中西医结合心脏康复的规范的RCT研究，获得具有科学性的临床依据，对指导中西医结合心脏康复的运用与发展，从而进一步降低我国冠心病的远期死亡率，迫在眉睫。

陈可冀院士曾说过：“重视中医，是重视心脏康复的开端”。中医药是我国传统文化的瑰宝，是中国特色诊疗的重要组成，具有悠久而博大精深的理论知识，亦有丰富且充足的临床实践经验。目前中医药在心脏康复中的应用仍缺乏科学的循证依据，因此需要更多设计严谨的大样本、多中心、高质量的随机双盲对照试验来进一步证明中医药在心脏康复应用中的疗效，以发挥中医药治疗的优势，形成适合我国国情的具有中国特色的心脏康复模式与体系。