沙库巴曲缬沙坦联合心脏康复治疗在心力衰竭患者中的应用效果

苏 衡 朱 君 王广艳

江南大学附属医院心血管内科，江苏无锡 214122

随着我国老龄化程度的不断加剧，心力衰竭（heart failure，HF）发病人数呈逐年上升的趋势，目前尚未完全阐明HF 发病机制。 多项研究显示，HF 与心肌重塑、内分泌系统过度激活有关[1-3]。 目前指南推荐[4]，HF的治疗以利尿剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、β 受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂为主。 沙库巴曲缬沙坦是一种复合制剂，由沙库巴曲及缬沙坦组成，前者可抑制脑啡肽酶活性，后者能选择性阻断血管紧张素Ⅱ受体，达到减轻心脏负荷的治疗作用[5]。但目前研究显示[6]，药物治疗虽能获得较好的短期效果，但长期用药不良反应较多，且疗效存在一定局限性，因此目前关于探讨进一步提高HF 患者预后的方法，成为了心内科医师关注的热点。 随着康复医学的不断发展，通过多种康复手段可明显改善患者预后，对于HF 患者而言，进行心脏康复治疗的相关研究较少，缺乏足量文献加以证实[7]。 本研究中采用沙库巴曲缬沙坦联合心脏康复治疗，对患者心功能指标、运动耐量及功能性体适能指标进行检测。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年4月至2021年4月江南大学附属医院（以下简称“本院”）收治的71 例HF 患者作为研究对象，根据就诊顺序编号，采用随机数字表法将其分为观察组（36 例）和对照组（35 例）。 观察组中，男19 例，女17 例；年龄47～68 岁，平均（54.25±6.54）岁，HF 病程5 个月～2年，平均（1.14±0.12）年；合并基础疾病：高血压10 例，2 型糖尿病11 例，冠状动脉硬化性心脏病13 例，慢性阻塞性肺疾病7 例；平均动脉压（95.21±8.47）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；体重指数（body mass index，BMI）17.25～28.69 kg/m2，平 均（22.28±3.24）kg/m2。对照组中，男18 例，女17 例；年龄44～67 岁，平均（55.15±7.68）岁；HF 病程6 个月～3年，平均（1.18±0.25）年；合并基础疾病：高血压8 例，2 型糖尿病7 例，冠状动脉硬化性心脏病12 例，慢性阻塞性肺疾病11 例；平均动脉压（96.14±7.18）mmHg；BMI 17.41～29.64 kg/m2，平均（22.82±4.14）kg/m2。 两组患者年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。 纳入标准：①参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南》中相关标准[4]，明确诊断为HF；②参考纽约心功能分级（New York Heart Association，NYHA）相关标准[8]，分级为Ⅱ～Ⅲ级，能够进行运动耐量试验；③经心电图检查患者为窦性心律。排除标准：①合并严重心肌病、瓣膜疾病、感染性疾病者；②合并严重心律失常者；③合并肺、肝、肾等重要脏器功能障碍者；④经评估无法耐受本研究中运动耐量试验、功能性体适能指标检测者。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 方法

所有患者均给予常规药物治疗干预，对照组口服沙库巴曲缬沙坦（北京诺华制药有限公司，国药准字J20171054，生产批号：20180312，规格：100 mg×14 s），以50 mg/次为起始剂量，2 次/d，每隔2～4 周增加1 倍剂量，逐步调整，最终维持剂量为200 mg/次，2 次/d，根据患者病情及耐受程度调整剂量。

观察组在对照组用药基础上增加心脏康复训练，具体方法如下：①患者入院后参考《慢性稳定性心力衰竭运动康复中国专家共识》 进行运动风险分层评估[9]，将其分为A、B、C 三个危险程度，其中A 级表示风险较低，C 级表示风险较高， 并以此为依据制定心脏康复运动计划，确定训练的时间、频率、强度及类型， 且在康复训练过程中1 周对患者进行1 次评估，根据评估结果再次调整训练方案。 ②第1 周注重低强度活动， 指导患者在室内进行低强度的肢体活动，30～45 min/次，3～5 次/周，Brog 评分在6～12 分，靶心率＜症状限制性心率的50%。 ③第2 周开始每2 周增加1 次运动强度， 根据心电图和血压监测进行调整。心脏康复操训练20～40 min/次，3～5 次/周，Brog 评分在11～14 分时无需再增加运动强度， 靶心率＜症状限制性心率的60%～70%。 ④患者在心脏康复运动后出现不良症状如疲劳、乏力等，应适当减少运动频率和降低运动强度。心脏康复治疗期间由康复医师定期随访，随访方式为电话、微信，解答患者疑问，并提出指导。

两组患者均连续干预4 周。

1.3 观察指标及评价标准

①比较两组患者治疗前后心功能指标[6 min 步行试验（6 minutes walking distance，6MWD）、左心室短轴缩短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）]，6MWD 在直走廊（40 m）进行，来回行走6 min，嘱咐患者尽最大可能行走，测量最远步行距离。 期间若出现呼吸困难、头晕等不良反应，应立即停止试验；LVFS 及LVEF 采用心脏彩色多普勒诊断仪 （荷兰飞利浦，型号：PHILIPS-IE33）进行测量。②比较两组患者干预前后的血清白细胞介素-6 （interleukin-6，IL-6）、N 末端B 型利钠肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）水平，在干预前1 d 及干预完成后次日抽取患者外周空腹静脉血5 ml，采用江苏省金坛市荣华低速离心机进行离心（离心半径为13cm，离心转速为2000 r/min），离心1.5 min，留取上清液，由专人采用江苏省南京市基蛋生物科技干式荧光免疫法即时测定血清NT-proBNP 水平， 采用酶联免疫吸附法测定患者IL-6 水平。 ③比较两组患者干预前后的功能性体适能指标，包括有氧耐力、灵活性/平衡性、上下肢肌力及上下肢柔韧性，参考相关文献[10]，其中上肢肌力测试方法为30 s 曲臂测试， 记录30 s内曲臂次数， 下肢肌力测试方法为30 s 坐位站立测试，记录30 s 内坐位站立次数，有氧耐力测试方法为6 min 步行测试，记录6 min 内步行距离，上肢柔韧性测试方法为背伸屈测试，记录上肢背伸距离，下肢柔韧性测试方法为中指勾脚尖测试，本研究中中指伸出脚尖距离取负值， 中指未伸出脚尖距脚尖距离取正值，灵活性/平衡性测试方法为1.83 m 折返走测试，记录测试所需时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析， 计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者干预前后心功能指标的比较

干预前，两组患者的LVFS、LVEF 及6MWT 比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）； 干预后， 两组患者的LVFS、LVEF 均高于干预前，6MWT 长于干预前，且观察组的LVFS、LVEF 均高于对照组，6MWT 长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者干预前后心功能指标的比较（±s）

表1 两组患者干预前后心功能指标的比较（±s）

注 与本组干预前比较，aP＜0.05；LVFS：左心室短轴缩短率；LVEF：左心室射血分数；6MWT：6 min 步行试验

组别 LVFS（%）干预前 干预后6MWT（m）干预前 干预后LVEF（%）干预前 干预后对照组（n=35）观察组（n=36）t 值P 值20.06±3.75 19.94±3.86 0.140 0.889 22.06±4.28a 26.23±3.54a 4.713＜0.001 207.93±82.75 201.72±85.15 0.328 0.743 300.62±82.74a 396.84±103.85a 4.561＜0.001 27.86±6.31 28.35±6.23 0.347 0.729 35.08±8.14a 45.15±7.50a 5.715＜0.001

2.2 两组患者干预前后NT-proBNP 及IL-6 水平的比较

干预前，两组患者的NT-proBNP 及IL-6 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；干预后，两组患者的NT-proBNP 及IL-6 水平均低于干预前，且观察组的NT-proBNP 及IL-6 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者干预前后NT-proBNP 及IL-6 水平的比较（±s）

表2 两组患者干预前后NT-proBNP 及IL-6 水平的比较（±s）

注 与本组干预前比较，aP＜0.05；NT-proBNP：N 末端B 型利钠肽原；IL-6：白细胞介素-6

组别 NT-proBNP（pg/ml）干预前 干预后IL-6（pg/ml）干预前 干预后对照组（n=35）观察组（n=36）t 值P 值4274.75±233.88 4285.12±264.92 1.015 0.097 1664.73±128.35a 947.58±86.72a 14.695＜0.001 104.85±15.86 104.72±15.94 0.045 0.972 96.53±12.67a 81.48±10.29a 5.985＜0.001

2.3 两组患者干预前后功能性体适能指标的比较

干预前， 两组患者功能性体适能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；干预后，观察组各功能性体适能指标均优于干预前，对照组灵活性/平衡性指标优于干预前， 且观察组的上下肢肌力及柔韧性、有氧耐力及灵活性/平衡性均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组干预前后上下肢肌力及柔韧性、有氧耐力比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 两组患者干预前后功能性体适能指标的比较（±s）

表3 两组患者干预前后功能性体适能指标的比较（±s）

注 与本组干预前比较，aP＜0.05

组别 下肢肌力（次）干预前 干预后有氧耐力（m）干预前 干预后上肢肌力（次）干预前 干预后对照组（n=35）观察组（n=36）t 值P 值10.48±0.66 10.54±0.71 0.401 0.689 11.35±0.72 12.63±0.68a 8.376＜0.001 207.93±82.75 201.72±85.15 0.328 0.743 300.62±82.74a 396.84±103.85a 4.561＜0.001 15.11±0.48 15.04±0.53 0.634 0.528 15.72±0.62 16.49±0.68a 5.423＜0.001组别 下肢柔韧性（cm）干预前 干预后上肢柔韧性（cm）干预前 干预后灵活性/平衡性（s）干预前 干预后对照组（n=35）观察组（n=36）t 值P 值-9.98±1.90-10.16±1.94 0.430 0.669-8.63±2.05-9.58±1.86a 2.224 0.029 18.93±2.15 18.72±2.07 0.456 0.650 18.76±2.04 14.14±1.92a 10.688＜0.001 9.95±0.39 9.93±0.42 0.226 0.822 9.61±0.46a 9.07±0.37a 5.928＜0.001

3 讨论

我国老龄化程度的加剧导致冠心病、高血压患者数量的上升，HF 患者的数量也呈逐年上升的趋势。目前研究显示，HF 属于各类心血管疾病的晚期表现[11]，5年生存率不足50%， 对患者生命健康构成严重威胁。 指南推荐HF 的治疗原则为保护心肌，逆转、改善或延缓患者心室重构进程，虽出现了多种新型治疗药物，但患者远期疗效仍存在一定局限性[4]。

沙库巴曲缬沙坦自2017年被我国批准上市以来，在HF 患者的治疗中发挥重要作用，研究证实其可抑制机体肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）的激活，改善HF患者的心室重构， 同时还具有抑制利钠肽降解的作用，升高循环中的利钠肽浓度达到抑制心肌肥大及纤维化的目的。目前研究证实[12-13]，沙库巴曲缬沙坦在难治性HF 患者中具有较好的治疗效果，同时安全性较高。 随着康复医学的发展，2013年美国心脏病学会基金会将运动康复归入慢性稳定性HF 患者ⅠA 类推荐[14]，通过抗阻运动、耐力运动、弹性运动可改善患者心肺功能。 国内学者关于HF 患者康复运动的报道指出， 有氧运动能够改善慢性HF 患者的运动耐力，但对心排量的改善效果不佳。 DE Gregorio 等[15]研究显示，抗阻运动能够降低动脉管壁的厚度，扩大动脉管径，抗阻运动对动脉血流改善效果优于有氧运动。 本研究结果显示， 干预后观察组的LVFS、LVEF 均高于对照组，6MWT 长于对照组，NT-proBNP 及IL-6 水平均低于对照组，上下肢肌力、柔韧性、有氧耐力及灵活性/平衡性均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。NT-proBNP 是目前评估心室重构严重程度的常用指标，研究指出，在心室壁压力增加、缺血等情况下可刺激心室细胞大量合成NT-proBNP 并分泌入血， 此外神经刺激及机械刺激均可使心室细胞合成及释放NT-proBNP， 检测NT-proBNP 能有效评估患者心功能情况[16-18]。 IL-6 是一种炎症因子，在炎症反应的早期，IL-6 呈高水平表达，其可激活机体RAAS，降低心肌细胞收缩功能，减少心排量[19]。 相关研究指出[20]，心脏康复对HF 患者有益的机制为运动训练可减轻内皮功能障碍，从而改善心肌灌注，通过间歇性局部缺血来扩张冠状血管和刺激新的血管形成，改善机体炎症反应及心室重构进程，故观察组NT-proBNP 及IL-6水平低于对照组。 相关研究显示[21]，运动康复能够提高骨骼肌线粒体氧化酶活性及骨骼肌毛细血管密度，增加机体Ⅰ类肌纤维。故本研究中观察组心脏康复后心功能指标及功能性体适能指标优于对照组。

综上所述， 沙库巴曲缬沙坦联合心脏康复较单纯药物治疗能进一步提高HF 患者心功能指标，降低NT-proBNP 及IL-6 水平，改善患者功能性体适能指标。